Investigación sobre el cáncer: La dieta alta en grasas puede causar tumores de células hepáticas normales

El carcinoma hepatocelular (HCC) es el tipo más común de cáncer de hígado crónico en adultos y la causa de muerte más común en pacientes con cirrosis hepática. Se produce en el entorno de la inflamación hepática crónica y está altamente correlacionado con la infección crónica por hepatitis viral (hepatitis B o C), alcohol o toxinas (como la aflatoxina). Ciertas enfermedades, como la hemocromatosis y la deficiencia de α1 antitripsina, también pueden aumentar significativamente el riesgo de desarrollar carcinoma hepatocelular. La obesidad, la diabetes y la esteatohepatitis no alcohólica (NASH) relacionada son factores de riesgo crecientes para el carcinoma hepatocelular (HCC).

Basándose en esto, la profesora Sarah-Maria Fendt del Laboratorio de Metabolismo Celular y Regulación Metabólica del Centro de Biología del Cáncer DE LOVAINA VIB-KU llevó al equipo a caracterizar la respuesta metabólica causada por la disponibilidad de grasa alta en el hígado antes del desarrollo de la enfermedad. Después de recibir una dieta a corto plazo alta en grasas, ratones sanos bajo otras condiciones mostraron una mayor absorción de glucosa hepática en comparación con ratones en una dieta de control, y la contribución de la glucosa a las actividades de serina y carboxasa piruvato aumentó. Los resultados de la investigación relacionada fueron publicados en línea en la revista Cancer Research con el título de "La grasa induce el metabolismo de la glucosa en las células hepáticas no transformadas y promueve la tumorigenesis hepática".

Los investigadores cruzaron ratones obesos irela con ratones Lysm-Cre para crear ratones con una línea mieloide no funcional IRE1α. Ratones IRE1α-KO de dos días de edad y ratones de tipo salvaje (WT) fueron inyectados subcutáneamente con estreptozotocina (STZ), y los ratones machos fueron alimentados con una dieta alta en grasas, sacarosa y colesterol (Western Diet, WD) al principio. De 4 semanas a 21 semanas. Control mieloide IRE1α-KO y ratones de tipo salvaje recibieron inyecciones de PBS y fueron alimentados con una dieta de control coincidente. Estos ratones fueron evaluados para detectar obesidad, diabetes, NASH y HCC. La población de macrófago hepático fue evaluada por subpoblaciones de macrófago separadas por FACS por citometría de flujo y secuenciación de ARN. Los resultados del estudio mostraron que la inyección de STZ y WD condujo a una tolerancia a la glucosa deteriorada, NASH avanzada con fibrosis y formación de HCC. En comparación con los ratones WT, a pesar del grado similar de esteatosis hepática y inflamación, los ratones mieloides IRE1α-KOSTZ mostraron niveles más bajos de glucosa en sangre en ayunas al comienzo de la alimentación con WD, mejoraron la tolerancia a la glucosa y se debilitaron después de 17 semanas de alimentación con WD El desarrollo de HCC. El análisis transcriptómico de las células wt liver Kupffer, macrófagos y monocitos reveló los cambios fenotípicos de estos subtipos celulares durante el desarrollo de NASH-HCC. Las células y macrófagos del hígado kupffer aislados de ratones con deficiencia mieloide IRE1α mostraron vías reguladas implicadas en la activación del sistema inmune y vías metabólicas (sólo en las células de Kupffer), mientras que las vías implicadas en la división celular y el metabolismo se regulan en monocitos. Estas diferencias transcripcionales se atenuan durante el desarrollo de NASH-HCC.

Se encontró que la inyección de STZ y WD condujo a una tolerancia a la glucosa deteriorada, NASH avanzada con fibrosis y formación de HCC. En comparación con los ratones WT, a pesar del grado similar de esteatosis hepática y inflamación, los ratones mieloides IRE1α-KOSTZ mostraron niveles más bajos de glucosa en sangre en ayunas al comienzo de la alimentación con WD, mejoraron la tolerancia a la glucosa y se debilitaron después de 17 semanas de alimentación con WD El desarrollo de HCC. El análisis transcriptómico de las células wt liver Kupffer, macrófagos y monocitos reveló los cambios fenotípicos de estos subtipos celulares durante el desarrollo de NASH-HCC. Células aisladas del hígado Kupffer y macrófagos de ratones con eliminación mieloide IRE1α mostraron que las vías relacionadas con la activación del sistema inmune y las vías metabólicas estaban reguladas hacia abajo (sólo en las células de Kupffer), mientras que las vías relacionadas con la división celular y el metabolismo se regulan en monocitos.

Otras investigaciones encontraron que en comparación con la dieta de control de ratones expuestos a carcinógenos hepáticos, una dieta alta en grasas puede mejorar la formación de HCC. Independientemente de los antecedentes dietéticos, los cambios en el metabolismo de la glucosa en todos los tumores murinos fueron similares a los que se encuentran en los hígados de ratones expuestos a grasas no transformadas. Sin embargo, en los tumores con una dieta alta en grasas y tejidos hepáticos en una dieta no tumoral alta en grasas, se incrementan los tipos específicos de lípidos. Estos hallazgos indican que la grasa puede inducir cambios metabólicos mediados de glucosa en células hepáticas no transformadas, similares a las que se encuentran en el HCC. La exposición a palmitatos estimula la producción de especies reactivas de oxígeno y la posterior absorción de glucosa y secreción de lactato en células hepáticas y células de cáncer de hígado.

Los investigadores también encontraron que dada la dieta HF/HS, la aparición de cáncer de hígado fue altamente acelerada, porque el 85% de los ratones L.G6pc -/- desarrollaron múltiples tumores hepáticos después de 9 meses, de los cuales el 70% fueron clasificados como HCA y el 30% fueron clasificados como HCC. El desarrollo de tumores está relacionado con los marcadores malignos altamente expresados del cáncer de hígado, a saber, alfa-fetoproteína, Glypican 3 y β-catenina. Además, L.G6pc -/- hígado exhibió una pérdida de supresor tumoral. Curiosamente, L.G6pc -/- steatosis se manifiesta como un estado de baja inflamación, que no es tan obvio como el del hígado de tipo salvaje. Esto está relacionado con la falta de transición epitelial-mesenquimal y fibrosis, mientras que HCA/HCC muestra transición epitelial-mesenquimal parcial en ausencia de aumento de TGF-β1. En HCA/HCC, la glucólisis se caracteriza por la expresión obvia de PK-M2, la disminución de oxphos mitocondriales y la disminución del piruvato en mitocondrias, confirmando así el fenotipo "similar a Warburg". Estos cambios metabólicos conducen a la reducción de la capacidad de defensa antioxidante, autofagia y estrés endoplasmático crónico reticulum en el hígado y tumores de L.G6pc -/-. Curiosamente, la autofagia se reactiva en HCA/HCC.