La fase clínica de fase 3 de tofacitinib de Pfizer reduce las muertes en pacientes hospitalizados con neumonía COVID-19

Recientemente, los resultados del ensayo clínico de fase 3 STOP-COVID (NCT04469114) que evaluó el inhibidor oral de JAKtofacitiniben el tratamiento de pacientes hospitalizados con neumonía COVID-19 se publicaron en la revista médica internacional New England Journal of Medicine (NEJM). Los resultados muestran que, en comparación con el placebo, tofacitinib puede reducir significativamente el riesgo de muerte o insuficiencia respiratoria en pacientes hospitalizados con COVID-19. El artículo se detalla en: Tofacitinib en pacientes hospitalizados con neumonía Covid-19.

STOP-COVID es un ensayo clínico de fase 3 multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y diseñado en paralelo, que se lleva a cabo en pacientes adultos hospitalizados con neumonía COVID-19 que no han recibido ventilación no invasiva o invasiva, y tiene como objetivo evaluar Tofa La eficacia y seguridad de tinib en relación con el placebo. En el estudio, estos pacientes fueron asignados al azar en una proporción de 1: 1 y recibieron tofacitinib (10 mg por vía oral, 2 veces al día) o placebo (por vía oral, 2 veces al día) durante 14 días o hasta el alta. Ambos grupos de pacientes recibieron atención estándar al mismo tiempo.

tofacitinibmecanismo de acción: inhibición de JAK (imagen del documento PMID: 24883332)

Los principales indicadores de resultado del estudio son: el uso de una escala secuencial de 8 puntos para la evaluación (puntaje: 1-8, cuanto menor es el puntaje, peor es la condición), la incidencia de muerte o insuficiencia respiratoria dentro de los 28 días. El estudio también evaluó la mortalidad y la seguridad por todas las causas. En la escala de orden de 8 puntos: 1 punto (muerte), 2 puntos (hospitalización, usando ventilación mecánica invasiva o ECMO), 3 puntos (hospitalización, usando ventilación no invasiva o equipo de oxígeno de alto flujo), 4 puntos (hospitalización, requiere suplemento de oxígeno), 5 puntos (hospitalización, no se requiere suplemento de oxígeno; atención médica continua [relacionada con COVID-19 u otro]), 6 puntos (hospitalización, no se requiere suplemento de oxígeno; ya no se requiere atención médica continua), 7 puntos (Sin hospitalización, actividades limitadas y / o suplemento familiar de oxígeno), 8 puntos (sin hospitalización, actividades ilimitadas).

En el estudio, se inscribieron 289 pacientes en 15 centros clínicos en Brasil. En general, el 89,3% de los pacientes recibieron tratamiento con glucocorticoides durante la hospitalización. Para el día 28, la incidencia acumulada de muerte o insuficiencia respiratoria en el grupo de tofacitinib y el grupo de placebo fue del 18,1% y el 29,0% (RR=0,63; IC del 95%: 0,41-0,97; p=0,04). En el grupo de tofacitinib y el grupo de placebo, el 2,8% y el 5,5% de los pacientes murieron por cualquier causa en 28 días (HR=0,49; IC del 95%: 0,15-1,63). En comparación con el grupo de placebo, la probabilidad detofacitinibel grupo que tuvo una puntuación más pobre en la escala ordinal de 8 puntos fue 0,60 (IC del 95%: 0,36-1,00) el día 14 y 0,54 (IC del 95%) el día 28: 0,27-1,06). Se produjeron acontecimientos adversos graves en 20 pacientes (14,1%) en el grupo de tofacitinib y 17 pacientes (12,0%) en el grupo de placebo.

Conclusión: entre los pacientes adultos con neumonía por COVID-19, el grupo de tofacitinib tiene un riesgo menor de muerte o insuficiencia respiratoria dentro de los 28 días en comparación con el grupo de placebo.

Resultados del ensayo clínico STOP-COVID (fuente de la imagen: NEJM)

Las manifestaciones graves de la infección por el nuevo coronavirus (SARS-CoV-2) son impulsadas por un patrón llamado tormenta de citocinas con interleucina-6 (IL-6), factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) y otras citocinas.La respuesta inmune excesiva está relacionada . Tofacitinib es un inhibidor selectivo oral de la quinasa Janus 1 y 3 (JAK1 / JAK3) con selectividad funcional para JAK2. El tofacitinib puede bloquear la vía de transducción intracelular después de que la citocina se une a su receptor, por lo que no desencadena una respuesta celular, pero inhibe indirectamente la producción de citocina. Tofacitinib también regula los efectos del interferón y la IL-6, reduciendo la liberación de citocinas de las células T auxiliares tipo 1 y tipo 17, que está relacionada con la patogenia del síndrome de dificultad respiratoria aguda. Por lo tanto, el papel de tofacitinib en múltiples vías clave de la cascada inflamatoria puede mejorar la lesión pulmonar progresiva provocada por la inflamación de los pacientes hospitalizados por COVID-19.

tofacitinibes el ingrediente farmacéutico activo del medicamento antiinflamatorio oral Xeljanz de Pfizer &. Xeljanz fue aprobado para su comercialización en los Estados Unidos en 2012 y ha sido aprobado para 4 indicaciones terapéuticas hasta ahora: artritis reumatoide (AR, adulto), artritis psoriásica (PsA, adulto), colitis ulcerosa (CU, adulto), Artritis idiopática juvenil con poliartritis activa (pcJIA, ≥2 años). Tofacitinib no ha sido aprobado ni autorizado para el tratamiento de pacientes con COVID-19.

Cabe mencionar que la FDA estadounidense ha ampliado recientemente la autorización de uso de emergencia (EUA) del inhibidor oral de JAK Eli Lilly / Incyte Olumiant (baritinib), permitiendo el uso combinado O no en combinación con remdesivir (remdesivir) para el tratamiento de COVID. -19 pacientes hospitalizados, mientras que EUA se limitaba anteriormente a la combinación con remdesivir.

En noviembre de 2020, la FDA de EE. UU. Otorgó a Olumiant EUA: Combine Olumiant con Veklury (remdesivir) para neumonía por coronavirus nuevo (COVID-19) sospechada o confirmada por laboratorio, suplemento de oxígeno / ventilación mecánica invasiva no invasiva o no invasiva / oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO ), adultos hospitalizados y pacientes pediátricos ≥ 2 años. La dosis recomendada por la EUA es: Olumiant 4 mg una vez al día durante 14 días o hasta el alta.

La FDA amplió Olumiant EUA basándose en datos del estudio Fase 3 COV-BARRIER (NCT04421027) para el tratamiento de pacientes hospitalizados con COVID-19. Los resultados del estudio se anunciaron en abril de este año. Los datos mostraron que para el día 28, aunque el estudio no alcanzó el criterio de valoración principal, en comparación con la atención estándar de + placebo (SoC, incluidos corticosteroides y remdesivir), la atención estándar de Olumiant + sí El riesgo de muerte se redujo en un 39% (p=0,0018).