El inhibidor de AstraZeneca quinasa Koselugo (selumetinib) tiene un efecto significativo y continúa reduciendo el volumen del tumor

Recientemente, la etiqueta abierta II de AstraZeneca se dirigió al medicamento contra el cáncer Koselugo (selumetinib) para el tratamiento del neurofibroma plexiforme (PN) sintomático, no resecable en pacientes pediátricos con neurofibromatosis tipo 1 (NF 1) Los resultados de la El ensayo SPRINT Stratum 1 (NCT0 1 362803) se publicó en línea en el New England Journal of Medicine (NEJM). El título del artículo es: Selumetinib en niños con neurofibromas plexiformes inoperables.

NF 1 es una enfermedad genética del sistema nervioso que hace que los tumores crezcan en los nervios. Estos tumores (neurofibroma plexiforme) pueden crecer en cualquier parte del cuerpo, incluida la cara, las extremidades, alrededor de la columna vertebral y las áreas del cuerpo que pueden afectar los órganos. Los síntomas más comunes relacionados con la neurofibromatosis incluyen desfiguración, disfunción motora y dolor. Los datos del ensayo SPRINT Stratum 1 muestran que el tratamiento con Koselugo tiene importantes beneficios clínicos para los pacientes, que pueden continuar reduciendo el volumen del tumor, aliviar el dolor, mejorar la función diaria y la calidad de vida relacionada con la salud en general.

Koselugo es un nuevo inhibidor oral de la quinasa que fue aprobado por la FDA de EE. UU. A mediados de abril de este año. Se utiliza para pacientes pediátricos con neurofibromatosis tipo {{1}} (NF 1) de edad 2 años o más para tratar la neurofibromatosis plex sintomática e inoperable relacionada con NF 1 (PN). Vale la pena mencionar que Koselugo es el primer medicamento aprobado por la FDA de EE. UU. Para tratar la NF 1. Anteriormente, Koselugo recibió la calificación de medicamento huérfano (ODD) y la calificación de medicamento innovador (BTD) para el tratamiento de NF 1. Koselugo es un inhibidor de la quinasa, lo que significa que actúa a través de enzimas clave, evitando así el crecimiento de células tumorales.

Neurofibroma del plexo (PN) (Fuente de la imagen: cancerworld.info)

NF 1 es una enfermedad rara que es debilitante, progresiva y a menudo causa desfiguración. Esta enfermedad generalmente comienza temprano en la vida y es causada por mutaciones o defectos en genes específicos. NF 1 generalmente se diagnostica temprano en la infancia. NF 1 ocurre en aproximadamente uno de 3, 000 bebés y se caracteriza por cambios en el color de la piel (pigmentación), daño en los nervios y los huesos, y el riesgo de desarrollar tumores benignos y malignos a lo largo de la vida. {{ 3}} 0% a 50% de pacientes con NF 1 tienen uno o más neurofibromas plexiformes (PN). El tratamiento principal para la PN es la resección quirúrgica. Desafortunadamente, debido a la ubicación o el volumen de estos tumores, muchos pacientes no son adecuados para la cirugía. Además, la NP generalmente recurre después de una resección quirúrgica óptima y, por lo tanto, representa un área importante donde no se satisfacen las necesidades médicas.

El ensayo SPRINT Stratum 1 fue patrocinado por el Programa de Evaluación de la Terapia del Cáncer (CTEP) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI). El ensayo incluyó a 50 pacientes pediátricos (edad media 10. 2 años, rango: {{4}}. 5-17. 4). Estos niños tenían NF 1 e NP inoperable (definida como PN que no puede eliminarse por completo pero que no representa un riesgo grave para el paciente). Los síntomas más comunes relacionados con la neurofibromatosis son desfiguración (4 4 casos), disfunción motora (33 casos) y dolor (26 casos). En el ensayo, los pacientes tomaron Koselugo 25 mg / m 2 (dosis recomendada aprobada) dos veces al día hasta que la condición se deterioró o se produjeron reacciones adversas inaceptables. Durante el período de prueba, el paciente 0010010 # 39; los cambios en el volumen tumoral y los síntomas de la enfermedad relacionada con el tumor se evaluaron de forma rutinaria, y se determinó la tasa de respuesta global (ORR), que se definió como: { {4}} - 6 meses por resonancia magnética confirmada remisión completa o parcial (reducción del volumen tumoral PN ≥ 20%).

Los datos publicados en NEJM muestran que a partir de marzo 29, 2019, 35 de 50 pacientes habían confirmado la remisión, es decir, la tasa de remisión total (ORR) de Koselugo dos veces la monoterapia oral diaria fue 70% (n= 35 / 50), todos los pacientes tienen remisión parcial (RP). De los 35 pacientes con remisión confirmada, 28 (80%) mostró remisión sostenida (duración de la remisión ≥ 1 años). Adicionalmente,

El ensayo también evaluó el impacto de Koselugo en otros resultados clínicos, incluidos los cambios en los defectos, síntomas y deterioro funcional relacionados con la PN. A pesar del pequeño tamaño de la muestra de pacientes que evalúan cada morbilidad relacionada con la PN (como defectos, dolor, problemas de fuerza y ​​movilidad, compresión de las vías respiratorias, discapacidad visual y disfunción de la vejiga o el intestino), deficiencias relacionadas con la PN, síntomas y función durante el tratamiento. El daño también mostró una mejoría.

Específicamente: Después de 1 años de tratamiento, la puntuación de intensidad de dolor tumoral informada por el paciente disminuyó en un promedio de 2 puntos, lo que se considera que tiene una mejoría clínicamente significativa. Además, las funciones diarias (38% y 50%, respectivamente) y la calidad de vida general relacionada con la salud (48% y 58%, respectivamente) y la fuerza (56%) y rango de movimiento (38%) en los informes de los niños y los informes de los padres En el resultado, también se observó una mejora en la importancia clínica.

En un seguimiento de 3 años, la tasa de supervivencia libre de progresión de la enfermedad en el grupo de tratamiento de Koselugo fue 84%, en comparación con 15% en el grupo de control de historia natural. Durante el ensayo, 5 pacientes interrumpieron el tratamiento debido a posibles efectos tóxicos relacionados con Koselugo, y 6 pacientes se deterioraron. Las reacciones tóxicas más comunes son náuseas, vómitos, diarrea, aumento asintomático de los niveles de creatina fosfoquinasa, erupción cutánea similar al acné, paroniquia.

El ingrediente farmacéutico activo de Koselugo 0010010 # 39 es selumetinib, que es un inhibidor de la quinasa MEK 1 / 2 oral, potente y selectivo. El gen NF 1 codifica la neurofibromina (neurofibromina), que regula negativamente la vía RAS / MAPK y ayuda a controlar el crecimiento celular, la diferenciación y la supervivencia. Las mutaciones en el gen NF 1 pueden hacer que la vía de señalización RAS / RAF / MEK / ERK no esté regulada, lo que puede hacer que las células crezcan, se dividan y se repliquen de manera incontrolada, y puede causar el crecimiento tumoral. Selumetinib potencialmente inhibe el crecimiento tumoral al inhibir la enzima MEK en esta vía. Actualmente, selumetinib se está evaluando en estudios clínicos como monoterapia y en combinación con otras terapias para el tratamiento de múltiples tipos de tumores.

selumetinib fue descubierto por Array BioPharma, y ​​AstraZeneca fue autorizado en 2003 para obtener derechos globales exclusivos sobre el compuesto. En julio 2018, AstraZeneca y Merck alcanzaron una cooperación estratégica en oncología para desarrollar y comercializar conjuntamente selumetinib y el inhibidor de PARP Lynparza a nivel mundial. Actualmente, ambas partes están llevando a cabo un estudio clínico de fase I / II, SPRINT, para explorar los beneficios potenciales de selumetinib en pacientes pediátricos con neurofibromas plexiformes (PN) inoperables relacionados con NF1.

La neurofibromatosis tipo 1 (NF 1) es una enfermedad genética incurable con una incidencia de aproximadamente 3, 000 a 4, 000 en bebés. La enfermedad es causada por una mutación espontánea o mutación genética en el gen NF 1 y se asocia con muchos síntomas, incluidos grumos blandos (neurofibromas subcutáneos) en la superficie de la piel y en la piel, pigmentación de la piel (placas de café con leche) , en los tumores benignos de la vaina del nervio (neurofibromas plexiformes [PN]) también se pueden causar en 20% -50% de los pacientes. Estos neurofibromas plexiformes (PN) pueden causar dolor, disfunción motora y desfiguración.

Las personas con NF 1 pueden experimentar muchas otras complicaciones, como dificultades de aprendizaje, torsiones y flexiones de la columna, hipertensión y epilepsia. NF 1 también aumenta el riesgo de 0010010 # 39 de una persona de otros tipos de cáncer, incluyendo tumores malignos de la vaina del cerebro y nervios periféricos y leucemia. Los síntomas de la enfermedad comienzan temprano en la infancia y varían mucho en severidad, lo que puede reducir la esperanza de vida hasta en 15 años.

fuente:Selumetinib en niños con neurofibromas plexiformes inoperables