LA FDA de EE. UU. aprueba Blueprint/Roche Gavreto para tratar el cáncer de tiroides

Roche anunció recientemente que la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA, por sus) ha aprobado el inhibidor de la relación oncológica de precisión gavreto (pralsetinib) para el tratamiento de niños y adultos con cáncer de tiroides de edad ≥12 años. : (1) Pacientes con carcinoma medular de tiroides mutado por RET avanzado o metastásico (CCM) que requieran tratamiento sistémico; (2) Pacientes con carcinoma medular de tiroides (CCM) avanzado o metastásico mutado por RET que requieren tratamiento sistémico, refractario de yodo radioactivo (si el yodo radioactivo es adecuado), pacientes con presión tiroidea RET-positiva avanzada o metastásica. Estas indicaciones fueron aprobadas bajo el proceso de aprobación acelerada de la FDA basado en datos del estudio ARROW Fase I/II. La aprobación continua de estas indicaciones puede depender de la verificación y descripción de los beneficios clínicos en ensayos confirmatorios.

Gavreto es una terapia oral DIRIGIDA a RET una vez al día diseñada y desarrollada por Blueprint Medicines para inhibir selectiva y fuertemente los cambios de RET (fusiones y mutaciones, incluidas las mutaciones farmacorresistentes pronosticadas) que causan una variedad de cánceres. En julio de este año, Roche y Blueprint firmaron un acuerdo de licencia y cooperación de 1.700 millones de dólares, obteniendo los derechos exclusivos de Gavreto fuera de los Estados Unidos (excluyendo la Gran China) y los derechos de comercialización conjunta en el mercado de los Estados Unidos. Según el acuerdo anterior firmado con Blueprint, CStone Pharmaceuticals tiene la licencia exclusiva de Gavreto en la Gran China.

En septiembre de este año, Gavreto recibió la aprobación acelerada de la FDA de los Estados Unidos para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de pulmón metastásico no pequeño celular (NSCLC) que fueron confirmados como RET fusión-positivo por la prueba aprobada por la FDA.

Alrededor del 10-20% de los pacientes con cáncer papilar de tiroides (el cáncer de tiroides más común) llevan tumores positivos por fusión RET, y alrededor del 90% de los pacientes con CCM avanzado (un tipo raro de cáncer de tiroides) tienen mutaciones RET. La detección de biomarcadores para la fusión y la mutación de RET puede ayudar a determinar qué pacientes son elegibles para el tratamiento con Gavreto.

Levi Garraway, MD, Director Médico de Roche y Jefe de Desarrollo Global de Productos, dijo: "Nos sentimos honrados de trabajar con Blueprint para llevar esta nueva opción importante a los pacientes con cáncer de tiroides con ciertos cambios de RET. Gavreto ahora está aprobado para su uso La variedad de tipos de tumores alterados por RET destaca nuestro compromiso de promover la atención médica personalizada y tratar las características biológicas potenciales de cada individuo."

Esta aprobación se basa en los resultados del estudio ARROW fase I/II. Los datos muestran que independientemente de si el paciente ha sido tratado previamente, e independientemente del genotipo de la alteración del RET, el tratamiento con Gavreto muestra una actividad clínica duradera. Los resultados específicos son los siguientes: (1) Entre 55 pacientes con CCM metastásico mutación RET que habían recibido previamente cabozantinib y/o vandetanib, la tasa de respuesta global (ORR) del tratamiento con Gavreto fue del 60% (IC del 95%: 46%, 73%) ), la mediana de la duración de la respuesta (DoR) aún no ha alcanzado (95%CI: 15,1 meses, NE). (2) Entre los 29 pacientes con CCM avanzado mutado por RET que no habían recibido previamente cabozantinib y/o vandetanib y fueron identificados como no adecuados para la atención estándar, el ORR fue del 66% (IC del 95%: 46%, 82%). (3) Entre los 9 pacientes con cáncer de tiroides metastásico con fusión RET positivo, el ORR fue del 89% (IC del 95%: 52%, 100%) y la mediana de DoR no alcanzó (95% IC: NE, NE). En este estudio, las reacciones adversas más frecuentes (≥25%) en pacientes cuyos tipos de tumores fueron cambiados por RET fueron estreñimiento, presión arterial elevada (hipertensión), fatiga, dolor musculoesquelético y diarrea.

La estructura molecular de pralsetinib (fuente de la imagen: aobious.com)

Las fusiones y mutaciones activadas por RET son factores clave de la enfermedad para muchos tipos de cáncer, incluyendo el NCIC y el CCM. La fusión reT implica aproximadamente 1-2% de los pacientes con CINE Y alrededor del 10-20% de los pacientes con carcinoma papilar de tiroides (PTC), mientras que las mutaciones de RET involucran alrededor del 90% de los pacientes con CCM avanzado. Además, también se han observado cambios de RET de baja frecuencia en el cáncer colorrectal, el cáncer de mama, el cáncer de páncreas y otros tipos de cáncer, y la fusión RET también se ha observado en pacientes con NSCLC resistente a los medicamentos, mutado por EGFR.

pralsetinib fue diseñado por el equipo de investigación de Blueprint Medicines basado en su biblioteca compuesta patentada. En estudios preclínicos, pralsetinib siempre ha mostrado títulos subn nanomolares contra las fusiones de genes RET más comunes, activando mutaciones y mutaciones de resistencia. Además, la selectividad de pralsetinib para RET mejora significativamente en comparación con los inhibidores multifasinasas aprobados. Entre ellos, la eficacia de pralsetinib es más de 90 veces mayor que la de VEGFR2. Mediante la inhibición de mutaciones primarias y secundarias, se espera que pralsetinib supere y prevenga la aparición de resistencia a los medicamentos clínicos. Se espera que este método de tratamiento logre una remisión clínica duradera en pacientes con diferentes variantes de RET, y tenga buena seguridad.

Vale la pena mencionar que Eli Lilly Retevmo (selpercatinib) es el primer inhibidor de RET aprobado. El medicamento fue desarrollado por Loxo Oncology, una compañía de oncología bajo Eli Lilly y fue aprobado por la FDA de los Estados Unidos en mayo de este año. Se utiliza para tratar a pacientes con tres tipos de tumores con alteraciones genéticas (mutaciones o fusiones) en el gen RET: cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), carcinoma medular de tiroides (CCM), otros tipos de cáncer de tiroides.

En términos de medicamentos, Retevmo se toma por vía oral dos veces al día, con o sin alimentos. Retevmo es el primer fármaco terapéutico aprobado específicamente para pacientes con cáncer que llevan cambios genéticos RET. El medicamento es adecuado para el tratamiento de: (1) Pacientes adultos con NSCLC avanzado o metastásico; (2) Pacientes con CCM avanzado o metastásico que tienen ≥12 años de edad y requieren tratamiento sistémico; (3) Tienen ≥12 años y requieren tratamiento sistémico y son pacientes radiactivos con cáncer de tiroides positivo por fusión RET avanzada que han dejado de responder al tratamiento con yodo o no son adecuados para el tratamiento con yodo radiactivo. Vale especialmente la pena mencionar que hasta el 50% de los pacientes con ISCLC con fusión RET pueden tener metástasis cerebrales tumorales. Entre los pacientes con metástasis cerebrales basales, Retevmo ha demostrado un fuerte efecto, con remisión intracraneal (CNS-ORR) hasta el 91% (n.o 10/11).