La FDA de EE. UU. Aprueba el inhibidor de RET Gavreto para el tratamiento del cáncer de pulmón con fusión de RET positivo

El socio de CStone Pharmaceuticals, Blueprint Medicines, anunció recientemente que la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) aprobó un fármaco oncológico de precisión, el inhibidor de la quinasa RET Gavreto (pralsetinib), para el tratamiento de la fusión RET positiva confirmada por el método de prueba aprobado por la FDA para adultos pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico (NSCLC).

El mismo día, la FDA también aceptó la Solicitud de nuevo fármaco (NDA) de Gavreto¶ el tratamiento del carcinoma medular de tiroides (MTC) con mutación RET y el cáncer de tiroides con fusión positiva de RET, que se revisará a través de la proyecto piloto de revisión de oncología en el tiempo (RTOR). La FDA ha otorgado esta revisión de prioridad de NDA, y la fecha límite de la Ley de tarifas para usuarios de medicamentos recetados (PDUFA) es el 28 de febrero de 2021.

Vale la pena mencionar que Gavreto es la única terapia dirigida a RET que se toma por vía oral una vez al día, y ha demostrado una eficacia duradera y una alta tasa de remisión completa en pacientes con CPCNP con fusión con RET positivo. La aprobación se basa en los datos de respuesta tumoral del estudio ARROW de fase I / II. Los resultados muestran que independientemente de la participación de la pareja de fusión RET o del sistema nervioso central, Gavreto es eficaz en pacientes con CPCNP con fusión RET positiva, y algunos pacientes han logrado una remisión completa.

Según el acuerdo de cooperación con Roche, Blueprint y Genentech de Roche&comercializarán conjuntamente Gavreto en el mercado estadounidense. En julio de este año, las dos partes firmaron un acuerdo de licencia y cooperación por valor de 1.700 millones de dólares. Roche obtuvo los derechos exclusivos de Gavreto fuera de los Estados Unidos (excluida la Gran China) y los derechos de comercialización conjunta en el mercado estadounidense. CStone Pharmaceuticals tiene la licencia exclusiva de Gavreto en la Gran China.

Gavreto es una terapia dirigida RET oral una vez al día diseñada y desarrollada por Blueprint Medicines. Puede inhibir de forma selectiva y fuerte los cambios de RET (fusiones y mutaciones, incluidas las mutaciones de resistencia a los fármacos pronosticados) que causan una variedad de cánceres, incluido aproximadamente el 1-2% de los pacientes con NSCLC. Actualmente, RET es uno de los siete biomarcadores de NSCLC que pueden ser el objetivo de los medicamentos oncológicos de precisión aprobados por la FDA.

Gavreto es un comprimido de 100 mg y la dosis inicial recomendada es de 400 mg una vez al día. La prueba de biomarcadores RET es la única forma de identificar si los pacientes con NSCLC metastásico son elegibles para el tratamiento con Gavreto. Las fusiones RET se pueden identificar mediante los métodos de detección de biomarcadores disponibles, incluida la secuenciación de próxima generación de tejido tumoral o biopsias líquidas. En la prueba ARROW, se utilizan secuenciación de próxima generación, FISH u otros métodos para detectar la fusión RET.

Según los datos de remisión tumoral del estudio ARROW de fase I / II, Gavreto recibió la aprobación acelerada de la FDA. La aprobación continua para las indicaciones del medicamento&dependerá de la verificación y descripción de los beneficios clínicos en los ensayos clínicos confirmatorios. En este estudio, los pacientes con CPNM con fusión RET positiva recibieron 400 mg de Gavreto una vez al día. Los datos mostraron: (1) Entre 87 pacientes que habían recibido quimioterapia con platino, la tasa de respuesta objetiva (ORR) fue del 57% (IC del 95%: 46-68%), la tasa de respuesta completa (RC) fue del 5,7%, y La duración de la respuesta en bits (DOR) aún no se ha alcanzado (IC del 95%: 15,2 meses, no estimable). (2) Entre 27 pacientes recién tratados que no recibieron quimioterapia con platino, la ORR fue del 70% (IC del 95%: 50-86%), la RC fue del 11% y la mediana de la DOR fue de 9,0 meses (IC del 95%: 6,3 meses, no se puede estimar). La etiqueta del medicamento de Gavreto contiene advertencias y precauciones con respecto a la enfermedad pulmonar intersticial / neumonía, hipertensión, toxicidad hepática, episodios hemorrágicos, riesgo de alteración de la cicatrización de heridas y riesgo de toxicidad embriofetal.

La estructura molecular de pralsetinib (fuente de la imagen: aobious.com)

Las fusiones y mutaciones activadas por RET son impulsores clave de enfermedades para muchos tipos de cáncer, incluidos el NSCLC y el MTC. La fusión RET involucra alrededor del 1-2% de los pacientes con NSCLC, alrededor del 10-20% de los pacientes con carcinoma papilar de tiroides (PTC) y las mutaciones RET involucran alrededor del 90% de los pacientes con MTC avanzado. Además, también se han observado cambios de RET de baja frecuencia en cáncer colorrectal, cáncer de mama, cáncer de páncreas y otros cánceres, y también se ha observado la fusión de RET en pacientes con NSCLC mutante EGFR resistente a fármacos.

pralsetinib está diseñado por el equipo de investigación de Blueprint Medicines basándose en su biblioteca de compuestos patentada. En estudios preclínicos, pralsetinib siempre ha mostrado títulos sub-nanomolares contra las fusiones del gen RET más comunes, mutaciones activadoras y mutaciones de resistencia. Además, la selectividad de pralsetinib por RET mejora significativamente en comparación con los inhibidores de quinasas múltiples aprobados. Entre ellos, la eficacia de pralsetinib es más de 90 veces mayor que la de VEGFR2. Al inhibir las mutaciones primarias y secundarias, se espera que pralsetinib supere y prevenga la aparición de resistencia clínica a los medicamentos. Se espera que este método de tratamiento logre una remisión clínica duradera en pacientes con diferentes variantes de RET y tenga buena seguridad.

Cabe mencionar que Eli Lilly Retevmo (selpercatinib) es el primer inhibidor de RET aprobado. El fármaco fue desarrollado por Loxo Oncology, una empresa de oncología bajo la dirección de Eli Lilly y fue aprobado por la FDA de EE. UU. En mayo de este año. Se utiliza para tratar pacientes con tres tipos de tumores con alteraciones genéticas (mutaciones o fusiones) en el gen RET: cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), carcinoma medular de tiroides (MTC), otros tipos de cáncer de tiroides.

En cuanto a la medicación, Retevmo se toma por vía oral dos veces al día, con o sin alimentos. Retevmo es el primer fármaco terapéutico aprobado específicamente para pacientes con cáncer que portan cambios genéticos RET. El fármaco es adecuado para el tratamiento de: (1) pacientes adultos con NSCLC avanzado o metastásico; (2) Pacientes con CMT avanzado o metastásico mayores de 12 años que necesitan tratamiento sistémico; (3) Tienen más de 12 años de edad, requieren tratamiento sistémico y son pacientes radiactivos con cáncer de tiroides positivo para fusión con RET avanzado que han dejado de responder a la terapia con yodo o no son aptos para la terapia con yodo radiactivo. En particular, vale la pena mencionar que hasta el 50% de los pacientes con CPCNP con fusión con RET positivos pueden tener metástasis tumorales en el cerebro. Entre los pacientes con metástasis cerebrales basales, Retevmo ha mostrado un efecto fuerte, con remisión intracraneal (SNC-ORR) tan alta como 91% (n=10/11).