La nueva aplicación de indicación Gavreto (pralsetinib) de CStone se incluye en la revisión prioritaria: ¡tratamiento del cáncer de tiroides!

CStone Pharmaceuticals anunció recientemente que la solicitud para las indicaciones extendidas del inhibidor selectivo de RET Gavreto (pralsetinib) ha sido aceptada por la Administración Nacional de Productos Médicos (NMPA) e incluida en la revisión prioritaria. Las indicaciones extendidas incluyen: (1) Carcinoma medular de tiroides (MTC) con mutación genética de reordenamiento de transfección metastásico o avanzado (RET) que requiere tratamiento sistémico; (2) Carcinoma de tiroides medular (MTC) avanzado o metastásico que requiere tratamiento sistémico y es refractario al yodo radiactivo (si el yodo radiactivo es apropiado) Cáncer de tiroides (TC) con fusión sexual RET positivo.

En marzo de este año, NMPA aprobó la comercialización de pralsetinib con el nombre comercial de Gavreto para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) localmente avanzado o metastásico con fusión del gen RET positivo que habían recibido previamente quimioterapia con platino. . Vale la pena mencionar que Gavreto es el primer inhibidor selectivo de RET aprobado por China GG.

La aceptación de las indicaciones ampliadas de Gavreto&se basa en un estudio clínico ARROW de fase I / II global, que tiene como objetivo evaluar el pratinib en el cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) con fusión de RET, cáncer de tiroides y otros RET. mutaciones Seguridad, tolerabilidad y eficacia en pacientes con tumores sólidos avanzados.

En septiembre de 2020, en la Conferencia Virtual de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO), se anunció el estudio ARROW de pacientes con MTC con mutación RET. Los resultados a la fecha de corte de datos del 13 de febrero de 2020 muestran que pratinib tiene una actividad antitumoral potente y duradera en pacientes que reciben una dosis inicial evaluable de 400 mg una vez al día. Entre 53 pacientes que habían recibido previamente cabozantinib o vandetanib, la tasa de respuesta objetiva (TRO) fue del 60% (IC del 95%: 46% -74%), y aún no se ha confirmado un caso de remisión. La mediana de duración de la respuesta ( DOR) no se ha alcanzado (IC del 95%: no evaluable). En 19 pacientes sin tratamiento sistémico, la ORR confirmada fue del 74% (IC del 95%: 49% -91%) y no se alcanzó la mediana de la DOR (IC del 95%: 7 meses, no evaluable). Entre los 438 pacientes con tumores con mutaciones RET en el estudio ARROW, los eventos adversos relacionados con el tratamiento más comunes (≥15%) informados por los investigadores fueron aspartato aminotransferasa elevada, anemia, alanina aminotransferasa elevada, hipertensión, estreñimiento, disminución del recuento de glóbulos blancos. , neutropenia, disminución del recuento de neutrófilos e hiperfosfatemia.

Praalsetinib es un inhibidor de RET oral, potente y selectivo desarrollado por Blueprint Medicines, socio de CStone Pharmaceuticals. En junio de 2018, CStone Pharmaceuticals y Blueprint Medicines llegaron a un acuerdo exclusivo de cooperación y licencia para obtener los derechos exclusivos de desarrollo y comercialización de platinib en la Gran China, incluida China continental, Hong Kong, Macao y Taiwán.

Cabe mencionar que en julio de 2020, Roche y Blueprint Medicines firmaron un acuerdo de licencia y cooperación, y obtuvieron la cooperación para desarrollar y comercializar el inhibidor oral de RET pratinib fuera de Estados Unidos (excluida la Gran China). Derechos exclusivos. En los Estados Unidos, Genentech, una subsidiaria de Roche, obtuvo los derechos de comercialización conjunta de platinib y compartió las ganancias a partes iguales.

El nombre comercial en inglés de Pratinib&es Gavreto. Fue el primero en obtener la aprobación de la FDA para el tratamiento del cáncer de pulmón en septiembre de 2020 y fue aprobado por la FDA para el tratamiento del cáncer de tiroides en diciembre de 2020. En los Estados Unidos, el medicamento es adecuado para el tratamiento de: ( 1) pacientes adultos con cáncer de pulmón de células no pequeñas con fusión de RET metastásico positivo confirmado por métodos de prueba aprobados por la FDA; (2) pacientes con RET avanzado o metastásico de 12 años o más que requieren tratamiento sistémico Pacientes adultos y pediátricos con cáncer de tiroides medular mutante; (3) Pacientes adultos y pediátricos con cáncer de tiroides positivo para fusión con RET avanzado o metastásico que requieren tratamiento sistémico y son refractarios al yodo radiactivo (si corresponde).

La estructura molecular de pralsetinib (fuente de la imagen: aobious.com)

Las fusiones y mutaciones activadas por RET son factores clave de enfermedades para muchos tipos de cáncer, incluidos el NSCLC y el MTC. La fusión RET involucra alrededor del 1-2% de los pacientes con NSCLC, alrededor del 10-20% de los pacientes con carcinoma papilar de tiroides (PTC), y las mutaciones RET involucran alrededor del 90% de los pacientes con MTC avanzado. Además, también se han observado cambios de RET de baja frecuencia en cáncer colorrectal, cáncer de mama, cáncer de páncreas y otros cánceres, y también se ha observado la fusión de RET en pacientes con CPCNP mutado en EGFR resistente a fármacos.

Praalsetinib fue diseñado por el equipo de investigación de Blueprint Medicines basándose en su biblioteca de compuestos patentada. En estudios preclínicos, pralsetinib siempre ha mostrado títulos sub-nanomolares contra las fusiones del gen RET más comunes, mutaciones activadoras y mutaciones resistentes a fármacos. Además, la selectividad de pralsetinib para RET mejora significativamente en comparación con los inhibidores de quinasas múltiples aprobados. Entre ellos, la eficacia de pralsetinib es más de 90 veces mayor que la de VEGFR2. Al inhibir las mutaciones primarias y secundarias, se espera que pralsetinib supere y prevenga la aparición de resistencia clínica a los medicamentos. Se espera que este método de tratamiento logre una remisión clínica duradera en pacientes con diferentes variantes de RET y tenga buena seguridad.

Estructura molecular de retevmo-selpercatinib (fuente de la imagen medchemexpress.cn)

Cabe mencionar que Eli Lilly Retevmo (selpercatinib) es el primer inhibidor de RET aprobado. El fármaco fue desarrollado por Loxo Oncology, una empresa de oncología bajo la dirección de Eli Lilly y fue aprobado por la FDA de EE. UU. En mayo de 2020. Se utiliza para tratar pacientes con 3 tipos de tumores con alteraciones genéticas (mutaciones o fusiones) en el gen RET: no -cáncer de pulmón de células pequeñas (NSCLC), cáncer de tiroides medular (MTC), otros tipos de cáncer de tiroides.

En cuanto a la medicación, Retevmo se toma por vía oral dos veces al día, con o sin alimentos. Retevmo es el primer fármaco terapéutico aprobado específicamente para pacientes con cáncer que portan alteraciones del gen RET. El fármaco es adecuado para el tratamiento de: (1) pacientes adultos con NSCLC avanzado o metastásico; (2) Pacientes con CMT avanzado o metastásico que sean mayores de 12 años y necesiten tratamiento sistémico; (3) Tienen más de 12 años de edad, requieren tratamiento sistémico y son pacientes radiactivos con cáncer de tiroides positivo para fusión con RET avanzado que han dejado de responder a la terapia con yodo o no son aptos para la terapia con yodo radiactivo. En particular, vale la pena mencionar que hasta el 50% de los pacientes con CPNM con fusión con RET positivos pueden tener metástasis tumorales en el cerebro. Entre los pacientes con metástasis cerebrales basales, Retevmo ha mostrado un fuerte efecto, con remisión intracraneal (SNC-ORR) tan alta como 91% (n=10/11).