¡AstraZeneca Koselugo (selumetinib) está a punto de ser aprobado en la Unión Europea y listado en los Estados Unidos!

AstraZeneca anunció recientemente que el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) ha emitido una revisión positiva que sugiere que el medicamento contra el cáncer Koselugo (selumetinib) debería aprobarse condicionalmente. Un nuevo tipo de inhibidor oral de la cinasa para el tratamiento del neurofibroma plexiforme sintomático, unresectable (PN) en pacientes pediátricos con el tipo 1 de la neurofibromatosis (NF1). Ahora, los dictámenes del CHMP se presentarán a la Comisión Europea (CE) para su revisión, que se espera que tome una decisión final de revisión en los próximos dos meses. Si se aprueba, Koselugo se convertirá en el primer medicamento para tratar la NF1 en Europa.

La NF1 es una enfermedad genética debilitante del sistema nervioso, con una incidencia global de un caso por cada 3.000 personas. En el 30-50% de los pacientes con NF1, el tumor ocurre en la vatina nerviosa (neurofibroma plexiforme [PN1]), lo que puede causar problemas clínicos como: desfiguración, disfunción de las vías respiratorias, discapacidad visual, disfunción vesical /intestinal.

En abril de 2020, Koselugo fue aprobado por la FDA de Los Estados Unidos para el tratamiento de neurofibromas plexiformes (PN) sintomáticos e inoperables relacionados con NF1 en pacientes pediátricos con NF1 de ≥2 años. Vale la pena mencionar que Koselugo es el primer medicamento aprobado por la FDA de los Estados Unidos para el tratamiento de la NF1. Anteriormente, a Koselugo se le concedió la designación de medicamento huérfano (ODD) y la designación de medicamento innovador (BTD) para el tratamiento de NF1. Koselugo es un inhibidor de la quinasa, lo que significa que puede actuar a través de enzimas clave para prevenir el crecimiento de las células tumorales.

Las opiniones positivas de la revisión del CHMP se basan en los resultados del ensayo sprint de fase II stratum 1. Este es un ensayo patrocinado por el Proyecto de Evaluación del Tratamiento del Cáncer (CTEP, por sus, national cancer institute, national cancer treatment evaluation project). Los resultados relevantes se han publicado en la principal revista médica internacional "New England Journal of Medicine" (NEJM), ver: Selumetinib en niños con plexiforme inoperable.

Los datos muestran que la monoterapia con Koselugo (por vía oral, dos veces al día) tiene beneficios clínicos significativos para los pacientes: puede reducir continuamente el tamaño del tumor, aliviar el dolor, mejorar la función diaria y la calidad de vida general relacionada con la salud. En este ensayo, la tasa de respuesta objetiva (ORR) del tratamiento con Koselugo fue del 66%, y 33 de 50 pacientes confirmaron respuestas parciales. La ORR se define como una reducción en el volumen tumoral en al menos un 20%.

La NF1 es una enfermedad rara que es debilitante, progresiva y a menudo desfigurante. Esta enfermedad generalmente comienza temprano en la vida y es causada por mutaciones o defectos en genes específicos. La NF1 generalmente se diagnostica en la primera infancia. NF1 está presente en aproximadamente uno de cada 3.000 bebés, que se caracteriza por cambios en el color de la piel (pigmentación), daño nervioso y óseo, y el riesgo de desarrollar tumores benignos y malignos a lo largo de la vida. 30%-50% de pacientes con NF1 tienen uno o más neurofibromas plexiformes (PN). El tratamiento principal para el PN es la resección quirúrgica. Desafortunadamente, debido a la ubicación o el volumen de estos tumores, muchos pacientes no son adecuados para la cirugía. Además, el NP se repite generalmente después de la resección quirúrgica óptima, y por lo tanto representa un área importante de necesidades médicas insatisfechas.

El ensayo sprint stratum 1 alistaron a 50 pacientes pediátricos (edad mediana 10,2 años, gama: 3.5-17.4), estos niños tenían NF1 y PN inoperable (definido como resección incompleta pero no plantearía un riesgo serio al PN paciente). Los síntomas neurofibromas-relacionados mas comunes son la desfiguración (44 casos), la disfunción del motor (33 casos), y el dolor (26 casos). En el ensayo, los pacientes tomaron por vía oral 25 mg/m2 (la dosis recomendada aprobada) de Koselugo dos veces al día hasta que la afección empeoró o se produjeron reacciones adversas inaceptables. Durante el ensayo, el patient' los cambios del volumen del tumor de s y los síntomas tumor-relacionados de la enfermedad fueron evaluados rutinario, y la tarifa de respuesta total (ORR) fue determinada, que fue definida como respuesta completa o parcial confirmada por MRI en 3-6 meses (reducción del volumen del tumor del PN ≥ el 20%) la proporción de pacientes.

Los datos publicados en NEJM muestran que al 29 de marzo de 2019, 35 de los 50 pacientes tienen remisión confirmada, es decir, la tasa de remisión general (ORR) de la monoterapia oral koselugo dos veces al día es del 70% (n = 35) / 50), todos los pacientes tenían remisión parcial (PR). Entre los 35 pacientes con remisión confirmada, 28 (80%) demostró la remisión continua (duración de la remisión ≥ 1 año).

Además, el ensayo también evaluó el impacto de Koselugo en otros resultados clínicos de los pacientes, incluidos los cambios en los defectos relacionados con la PN, los síntomas y el deterioro funcional. Aunque el tamaño de la muestra de los pacientes que evalúan cada morbosidad PN-relacionada (tales como defectos, dolor, problemas de la fuerza y de la movilidad, compresión de la vía aérea, debilitación visual, y disfunción de la vejiga o del intestino) sea pequeño, defectos, síntomas y funciones PN-relacionados durante el tratamiento el daño también mostró la mejora.

Específicamente: Después de 1 año de tratamiento, la puntuación de intensidad de dolor tumoral reportada por los pacientes disminuyó en un promedio de 2 puntos, lo que se considera una mejoría clínicamente significativa. Además, la función diaria (38% y 50%, respectivamente) y la calidad de vida general relacionada con la salud (48% y 58%, respectivamente) reportadas por los niños y los padres, así como las funciones de la fuerza (56%) y rango de movimiento (38%) En el resultado, también se observaron mejorías clínicamente significativas.

En 3 años de carta recordativa, la tasa de supervivencia progresión-libre de la enfermedad en el grupo del tratamiento de Koselugo era el 84%, comparado con el solamente 15% en el grupo de control de la historia natural de la enfermedad. Durante el ensayo, 5 pacientes interrumpieron el tratamiento debido a los posibles efectos tóxicos relacionados con Koselugo, y 6 pacientes' la condición deterioró. Las reacciones tóxicas más comunes son náuseas, vómitos, diarrea, aumento asintomático en los niveles de creatina fosfoquinasa, erupción similar al acné y paroniquia.

La estructura molecular del ingrediente farmacéutico activo de Koselugo selumetinib (fuente de la imagen: chemicalbook.com)

El ingrediente farmacéutico activo de Koselugo es selumetinib, que es un inhibidor oral, potente y selectivo de la quinasa MEK1/2. El gen NF1 codifica la neurofibromina (neurofibromina), que regula negativamente la vía RAS/MAPK y ayuda a controlar el crecimiento celular, la diferenciación y la supervivencia. Las mutaciones en el gene NF1 pueden llevar al dysregulation del camino de la señalización de RAS/RAF/MEK/ERK, que puede hacer las células crecer, dividirse, y replicarse de una manera incontrolada, y puede llevar al crecimiento del tumor. El selumetinib inhibe potencialmente el crecimiento tumoral al inhibir la enzima MEK en esta vía. Actualmente, el selumetinib se está evaluando como una terapia de un solo agente y se combina con otras terapias para tratar múltiples tipos de tumores en estudios clínicos.

El selumetinib fue descubierto por Array BioPharma, y AstraZeneca autorizó los derechos exclusivos mundiales del compuesto en 2003. En julio de 2018, AstraZeneca y Merck alcanzaron una cooperación estratégica oncológica para desarrollar y comercializar conjuntamente selumetinib y el inhibidor de PARP Lynparza a escala global. Actualmente, las dos partes están llevando a cabo la investigación clínica de fase I/II SPRINT para explorar los beneficios potenciales de selumetinib en pacientes pediátricos con neurofibroma plexiforme (PN) inoperable relacionado con NF1.