Mejor que el bosutinib de Pfizer, la terapia oral de Novartis para la leucemia alcanzó el criterio de valoración principal en los ensayos clínicos de fase 3

Novartis anunció el 26 de agosto que su terapia de investigación asciminib (ABL001) en comparación con Pfizer bosutinib (BOSULIF) tratará a pacientes con leucemia mieloide crónica con cromosoma Filadelfia positivo (Ph + CML-CP) en la fase crónica a las 24 semanas. La tasa de respuesta molecular primaria (MMR) tiene una ventaja estadísticamente significativa. El análisis preliminar del ensayo clínico de fase 3 ASCEMBL alcanzó el criterio de valoración principal. Esto hace que Novartis tenga más esperanzas de obtener la aprobación de un nuevo medicamento para abordar el desarrollo de la resistencia y la intolerancia a los medicamentos en el tratamiento multilínea de la leucemia mieloide crónica (LMC).

ASCEMBL es un estudio clínico de fase 3 aleatorizado, abierto y multicéntrico, cuyo objetivo es comparar los efectos terapéuticos de la terapia oral con asciminib y bosutinib en pacientes adultos con fase crónica Ph + CML-CP. El estudio reclutó a 234 pacientes con LMC que habían sido tratados con dos o más inhibidores de la tirosina quinasa (TKI), incluidos aquellos que habían fallado o eran intolerantes al tratamiento reciente con TKI. Los pacientes se dividieron al azar en asciminib o bosutinib por vía oral una vez al día. A las 24 semanas, los investigadores evaluaron la disminución en la cantidad de genes BCR-ABL en la sangre del paciente¶ definir la MMR.

Novartis no compartió datos más específicos, pero planea enviar los datos del ensayo a la próxima conferencia médica y a las agencias reguladoras de medicamentos. La FDA de EE. UU. Ha otorgado la calificación de vía rápida de asciminib. En junio de este año, el director ejecutivo de Novartis, Vas Narasimhan, dijo que espera presentar una solicitud de aprobación de medicamentos en el primer trimestre de 2021.

En la actualidad, los médicos pueden elegir entre Gleevec y Tasigna de Novartis, así como medicamentos de la competencia de BMS y Pfizer para tratar a pacientes Ph + CML-CP. La mayoría de los pacientes siguen vivos después de 10 años de tratamiento, pero la progresión de la enfermedad sigue siendo inevitable. riesgos de. Aunque los pacientes que son resistentes al tratamiento inicial pueden cambiar a otro TKI, muchas terapias aprobadas se dirigen al mismo sitio de unión de ATP en la quinasa ABL1. La similitud entre estas terapias significa que las mutaciones en una región de la quinasa pueden hacer que múltiples fármacos sean ineficaces. Novartis desarrolla asciminib más esperanzas de que pueda llenar el vacío en los enfoques de tratamiento actuales.

El asciminib es un inhibidor alostérico que se une al sitio miristoílo de la proteína BCR-ABL1. BCR-ABL es un gen de fusión formado por el oncogén c-ABL en el cromosoma 9 humano y la región agrupada de puntos de ruptura en el cromosoma 22. La formación de BCR-ABL continuará activando las tirosina quinasas correspondientes y causará una proliferación celular anormal, que es un objetivo importante para el tratamiento de la CML. Sin embargo, desde que se lanzó el primer fármaco de molécula pequeña imatinib (imatinib) dirigido a BCR-ABL en 2001, se han encontrado más de una docena de mutaciones como T315I en su objetivo y se ha desarrollado resistencia al fármaco. Los inhibidores de segunda generación dasatinib y nilotinib tienen mejor eficacia y son efectivos contra la mayoría de las mutaciones, pero siguen siendo ineficaces contra las mutaciones T315I. La nueva generación de bosutinib, inhibidor de BCR-ABL, sigue siendo ineficaz contra la mutación T315I y provocará nuevas mutaciones.

El asciminib es diferente de los inhibidores de quinasa ABL1 aprobados actualmente porque no se une al sitio de unión de ATP de la quinasa, pero actúa como un inhibidor alostérico, uniéndose a un bolsillo vacío en un sitio en el dominio de quinasa. El bolsillo normalmente está ocupado por el N-terminal miristoilado de ABL1 (ver figura a continuación). Al unirse al sitio miristoílo, el fármaco puede imitar el efecto del miristato y restaurar la inhibición de la actividad quinasa. Debido a la conformación única de la bolsa de miristoílo, asciminib solo tiene una alta selectividad para ABL1 (y presumiblemente ABL2 quinasa) y se dirige tanto a BCR-ABL1 natural como mutante, incluido el mutante T315I.

Un estudio previo mostró que asciminib es activo en pacientes con LMC que previamente han sido resistentes a los inhibidores de la tirosina quinasa o que tienen efectos secundarios inaceptables y han recibido una gran cantidad de tratamientos (incluidos los pacientes que no han respondido al tratamiento con ponatinib y tienen mutaciones T315I). Además, asciminib combinado con imatinib ha demostrado una eficacia inicial prometedora en pacientes con LMC que han recibido previamente dos o más tratamientos con inhibidores de la tirosina quinasa y han desarrollado resistencia o intolerancia, y tiene buena seguridad y tolerabilidad.

En la primera mitad de este año, Novartis Tasigna logró casi $ 1 mil millones en ventas y Gleevec logró $ 617 millones en ingresos. Pfizer Bosulif también logró ventas de $ 213 millones en el primer semestre de este año, un aumento del 20% con respecto al mismo período en 2019. Estos datos muestran que la demanda del mercado de CML aún no está satisfecha. El asciminib se encuentra actualmente en múltiples ensayos clínicos, con la esperanza de ayudar a los pacientes con la terapia multilínea en la LMC. Si Novartis puede lanzar el fármaco como una opción de tratamiento ventajosa de primera línea, las oportunidades comerciales aumentarán considerablemente.