La FDA de EE. UU. Se niega a aprobar el tenapanor del inhibidor NHE3 - 2/2

En diciembre de 2017, Fosun Pharma obtuvo la licencia exclusiva de desarrollo y comercialización de tenapanor en China (incluidas las regiones administrativas especiales de China continental, Hong Kong y Macao) de Ardelyx. En septiembre de 2019, se aceptaron las solicitudes de ensayos clínicos de tenapanor tablets IBS-C; En diciembre de 2019, se aceptaron las solicitudes de ensayos clínicos de hiperfosfatemia en tabletas tenapanor.

En el tratamiento de IBS-C, tenapanor reduce la absorción de sodio por el intestino delgado y el colon al inhibir el NHE3 en la superficie superior de las células epiteliales intestinales, lo que conduce a un aumento en la secreción de agua hacia la luz intestinal, acelerando así el intestino. peristalsis y hacer las heces más blandas y sueltas. Los pacientes con IBS-C tienen un aumento de las deposiciones y un dolor abdominal reducido. En modelos animales, también se ha demostrado que tenapanor reduce el dolor abdominal al reducir la hipersensibilidad visceral y la permeabilidad intestinal. En un modelo de rata de hipersensibilidad del colon, tenapanor redujo la hiperalgesia visceral (VHL) y normalizó la excitabilidad de las neuronas sensoriales del colon.

En los Estados Unidos, en septiembre de 2020, la FDA aprobó tenapanor (nombre comercial: Ibsrela, tabletas de 50 mg). El medicamento se toma por vía oral dos veces al día para el tratamiento de pacientes adultos con IBS-C, aumentando las deposiciones y reduciendo el dolor abdominal. Cabe señalar que en el tratamiento del SII-C, la etiqueta del medicamento Ibsrela va acompañada de una advertencia de recuadro negro: indica que existe riesgo de deshidratación grave en pacientes pediátricos. El medicamento está prohibido para pacientes menores de 6 años. En ratas jóvenes, el tenapanor puede causar la muerte, presumiblemente debido a la deshidratación. Ibsrela no debe usarse en pacientes de 6 a menos de 12 años. No se ha establecido la seguridad y eficacia de Ibsrela en pacientes pediátricos menores de 18 años.

tenapanor mecanismo de acción

En el tratamiento de la hiperfosfatemia en pacientes con ERC en diálisis, dado que la función del NHE3 es intercambiar protones (H +) y absorber sodio (Na +), tenapanor inhibe el NHE3 en la superficie superior de las células epiteliales intestinales. y aumenta los protones intracelulares (H +). Los protones (H +) aprietan selectivamente las conexiones entre las células, lo que conduce a cambios conformacionales en las conexiones de las células epiteliales, lo que reduce la permeabilidad específica del fosfato, lo que conduce a vías paracelulares (vías paracelulares, la vía principal para la absorción de fosfato en la dieta)) La absorción de fosfato se reduce, reduciendo así el nivel de fósforo sérico. La vía paracelular se refiere a la vía a través de la cual los nutrientes y el agua ingresan al espacio intercelular a través de las uniones estrechas entre las células epiteliales adyacentes y luego a la sangre. Los datos clínicos y preclínicos muestran que tenapanor inhibe el NHE3 y no tiene ningún efecto sobre la vía de absorción de las macromoléculas.

Ardelyx ha llevado a cabo 3 ensayos clínicos de fase 3 para evaluar la eficacia y seguridad de tenapanor en el control del fósforo sérico en pacientes adultos con ERC en diálisis: (1) 2 ensayos de monoterapia-monoterapia a corto plazo ensayo de fase 3 BLOCK (n=219, 12 semanas ), estudio PHREEDOM de fase 3 de terapia con un solo agente a largo plazo (n=423, 52 semanas); (2) 1 ensayo de mecanismo dual: estudio de fase 3 AMPLIFY (n=235, 4 semanas), que evalúa la combinación de tenapanor La terapia de mecanismo dual de quelantes de fosfato se compara con quelantes de fosfato de un solo uso.

Los tres ensayos de fase 3 cumplieron con los criterios de valoración primarios y secundarios clave: tenapanor, a corto plazo, a largo plazo y la combinación con quelantes de fosfato redujo significativamente los niveles de fósforo sérico. Ardelyx también está llevando a cabo un estudio de extensión de etiqueta abierta NORMALIZE (n=171) para evaluar la capacidad de tenapanor solo o en combinación con sevelamer para alcanzar niveles normales de fósforo (2.5 a 4.5 mg / dl).