El primer sideróforo cefalosporina fetroja (cefiderocol) del mundo fue aprobado por los Estados Unidos para tratar la neumonía nosocomial (NP).

La compañía farmacéutica japonesa Shionogi anunció recientemente que la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) aprobó una nueva solicitud de medicamento complementario (sNDA) para el nuevo medicamento antibacteriano Fetroja (cefiderocol) para el tratamiento de pacientes adultos de 18 años o más Neumonía bacteriana adquirida en el hospital (HABP) y neumonía bacteriana asociada al ventilador (VABP) causada por las siguientes bacterias gramnegativas susceptibles: complejo Acinetobacter baumannii, Escherichia coli, complejo Enterobacter cloacae, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens. Pacientes adultos.

La HABP y la VABP a veces se denominan neumonía nosocomial (NP). Esta es una de las infecciones nosocomiales más comunes. Los casos en aumento son causados ​​por patógenos que son difíciles de tratar, del estudio de fase III APEKS-NP Los resultados muestran que Fetroja puede usarse como una opción adicional para el tratamiento de HABP y VABP causadas por bacterias gramnegativas multirresistentes.

Fetroja es el primer antibiótico con función de sideróforo en obtener la aprobación regulatoria, que puede superar múltiples mecanismos de resistencia de bacterias Gram negativas frente a antibióticos. En los Estados Unidos, Fetroja fue aprobado en noviembre de 2019 para el tratamiento de pacientes adultos de 18 años de edad o mayores con opciones de tratamiento limitadas o nulas para el tratamiento de infecciones urinarias complejas (UTIU, que incluyen: Pielonefritis): Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae , Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Bacterias del complejo Enterobacter cloacae. En la Unión Europea, Fetcroja (cefiderocol) fue aprobado en abril de este año para pacientes adultos (18 años en adelante) con opciones de tratamiento limitadas para tratar infecciones causadas por bacterias gramnegativas aeróbicas.

El cefiderocol es la primera cefalosporina sideróforo del mundo&que utiliza el propio sistema de absorción de hierro de la bacteria¶ ingresar a las células bacterianas de una manera similar al caballo de Troya GG." Cefiderocol tiene una amplia actividad antibacteriana in vitro contra patógenos aerobios Gram-negativos de amplio espectro.

Los datos de los estudios de vigilancia multinacionales de cefiderocol muestran que cefiderocol es eficaz contra patógenos gramnegativos aerobios de amplio espectro in vitro (incluidos los tres patógenos prioritarios clave enumerados por la Organización Mundial de la Salud: Acinetobacter baumannii resistente a carbapenémicos, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter resistente a carbapenémicos refractarios ) y Stenotrophomonas maltophilia tienen una amplia gama de potentes efectos inhibidores. Además, el cefiderocol también es resistente a una variedad de enzimas resistentes (tales como β-lactamasa de espectro extendido [BLEE], β-lactamasa AmpC [AmpC], serina carbapenemasa y metal carbapenemasa). Estas bacterias tienen una fuerte actividad antibacteriana in vitro.

Esta aprobación de indicación ampliada se basa en los resultados del estudio Fase III APEKS-NP. Este es un estudio internacional multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, de no inferioridad para evaluar el tratamiento del cefiderocol causado por patógenos grampositivos, incluida la neumonía bacteriana adquirida en el hospital (HABP), la neumonía bacteriana asociada al ventilador (VABP) , la eficacia y seguridad de la neumonía nosocomial (NP), incluida la neumonía bacteriana relacionada con la atención médica (HCABP). En el estudio, los pacientes fueron asignados aleatoriamente en una proporción de 1: 1 y recibieron cefiderocol (cada 8 horas, infusión intravenosa de 2 g dentro de las 3 horas cada vez) o meropenem en dosis altas (cada 8 horas, dentro de las 3 horas cada vez) Infusión intravenosa 2g), hospitalización durante 7-14 días. Además, los dos grupos de tratamiento recibieron linezolid durante al menos 5 días para brindar cobertura contra Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA) y bacterias gramnegativas. La seguridad se investiga 28 días después del final del tratamiento, a menos que haya eventos adversos graves persistentes.

Los resultados mostraron que el estudio alcanzó el criterio de valoración primario de no inferioridad: en el grupo de intención de tratar modificada (mITT), el día 14 después del inicio del tratamiento con el fármaco del estudio, el grupo de tratamiento con cefiderocol y el tratamiento con meropeno en dosis altas. el grupo tuvo mortalidad por todas las causas (MCA) tiene no inferioridad (MCA: 12,4% [18/145] frente a 11,6% [17/146]; diferencia: 0,8; IC del 95%: 6,6, 8,2). Además, en comparación con las dosis altas de meropenem, el cefiderocol también logró una serie de criterios de valoración secundarios clave, incluido el resultado clínico en una visita de curación (prueba de curación, TOC, definida como 7 días después de la finalización del tratamiento) (64,8% vs. 66,7%); Diferencia: -2.0, IC del 95%: -12.5, 8.5) y tasa de erradicación microbiana (47.6% vs 48%; Diferencia: -1.4, IC del 95%: -13.5, 10.7), mortalidad por todas las causas (21.0) el día 28 día% vs 20,5%; diferencia: 0,5; IC del 95%: -8,7; 9,8).

Además, los resultados del estudio también mostraron que la tasa de curación clínica del principal patógeno diana en el grupo de intención de tratar modificada (mITT) en el grupo de tratamiento con cefiderocol y el grupo de tratamiento con dosis altas de meropeno fue similar: Klebsiella pneumoniae % [31/48] vs 65,9% [29/44]; diferencia: -1,3, IC del 95%: -20,8, 18,1), Escherichia coli (63,2% [12/19] vs 59,1% [13/22]; diferencia : 4,1, IC del 95%: -25,8, 33,9), Pseudomonas aeruginosa (66,7% [16/24] frente al 70,8% [17/24]; diferencia: 4,2, IC del 95%: -30,4, 22,0), inmovilidad de Bowman Bacillus ( 52,2% [12/23] vs 58,3% [14/24]; diferencia: -6,2; IC del 95%: -34,5, 22,2).

En el estudio, no se observaron otras señales de seguridad. La incidencia de eventos adversos (TEAE) entre el grupo de tratamiento con cefiderocol y el grupo de tratamiento con meropenem de dosis alta fue similar: TEAE (87,8% vs 86. 0%), eventos adversos graves durante el tratamiento (SAE: 36,5% vs 30,0%), EAG relacionado con el fármaco (2,0% frente a 3,3%), interrupción debido a TEAE (8,1% frente a 9,3%), TEAE que conduce a la muerte (26,4% frente a 23,3%).

Estructura molecular del cefiderocol (fuente de la imagen: eBiochemicals)

El ingrediente farmacéutico activo de Fetroja es cefiderocol, que es un nuevo tipo de cefalosporina sideróforo. Tiene un mecanismo único para penetrar la membrana celular de las bacterias gramnegativas (incluidas las bacterias resistentes a múltiples fármacos) y puede vencer a los carbapenémicos. La capacidad única de los tres mecanismos principales de resistencia a los fármacos (cambio del canal de la porina, inactivación de la β-lactamasa, sobreproducción de la bomba de salida). El cefiderocol se une al hierro férrico y se transporta activamente a las células bacterianas a través de la membrana externa de la membrana celular a través del transportador de hierro bacteriano. Esta estrategia del caballo de Troya permite que el cefiderocol alcance concentraciones más altas en el periplasma de las células bacterianas, se una a la proteína de unión a la penicilina en el espacio periplásmico e inhiba la síntesis de la pared celular bacteriana.

Los estudios in vitro han demostrado que el cefiderocol tiene una fuerte actividad contra todas las bacterias gramnegativas con la máxima prioridad identificada por la Organización Mundial de la Salud (OMS), incluida la clave Acinetobacter baumannii gramnegativa no fermentante resistente a carbapenémicos y la aeruginosa Pseudomonas, carbapenem refractario Enterobacterias resistentes. El cefiderocol se ha desarrollado para su uso en enfermedades con alta mortalidad y necesidades médicas graves no cubiertas.

La resistencia a los antibióticos (RAM) es una carga sanitaria que se necesita con urgencia. Solo en los Estados Unidos y Europa, 56.000 personas mueren cada año por infecciones resistentes a los antibióticos. Si no se toman medidas, 10 millones de personas morirán cada año por infecciones resistentes a los antibióticos. Para el 2050, la carga económica mundial será de 100 billones de dólares estadounidenses.

Basado en la forma única de penetrar la pared celular de las bacterias gramnegativas y la capacidad de superar los múltiples mecanismos de resistencia de la bacteria&a los antibióticos, Fetroja ayudará a satisfacer una necesidad médica no satisfecha muy importante después de que se haga pública.