¡La FDA de los Estados Unidos acepta una nueva generación de inhibidor de PI3Kδ/nueva combinación de anticuerpos monoclonales CD20 (umbralisib+Ukoniq)!

TG Therapeutics es una empresa biofarmacéutica dedicada al desarrollo de terapias innovadoras para enfermedades mediadas por células B. Recientemente, la compañía anunció que la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) ha aceptado una solicitud de licencia de productos biológicos (BLA) para ublituximab, combinada con Ukoniq (bumbralisi) (programa U2), para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica (LLC) y los pacientes de células pequeñas con linfoma (SLL). La FDA ha designado la fecha objetivo de la "Ley de Tarifas para Usuarios de Medicamentos Recetados" (PDUFA, por sus partes) como el 25 de marzo de 2022. La FDA también notificó a la compañía que actualmente no planea convocar una reunión del comité asesor para discutir esta solicitud.

Si se aprueba, el régimen U2 proporcionará un nuevo régimen libre de quimioterapia para los pacientes con LLC/LLC recidivante/refractaria (tratada) que no hayan recibido previamente tratamiento (tratamiento inicial) y tratamiento previamente recibido. En el protocolo U2, ublituximab es un nuevo anticuerpo monoclonal anti-CD20 glicoingeniero que se dirige a un epítopo único del antígeno CD20 en linfocitos B maduros. Ukoniq es un inhibidor de PI3Kδ oral, una vez al día, de nueva generación que inhibe de forma única la CK1-ε, lo que puede permitirle superar algunos de los problemas de tolerancia asociados con el inhibidor pi3kδ de primera generación.

En febrero de 2021, Ukoniq (umbralisib, tabletas de 200 mg) recibió la aprobación acelerada de la FDA de EE. UU. para el tratamiento de: (1) Pacientes que han recibido al menos un tipo de linfoma de zona marginal recidivante o refractario (MZL) basado en un régimen anti-CD20 (2) Pacientes adultos con linfoma folicular (FL) recidivante o refractario que han recibido al menos 3 terapias sistémicas. En cuanto a la medicación, la dosis recomendada de Ukoniq es de 800 mg (4 tabletas), tomada una vez al día por vía oral con alimentos.

Vale la pena mencionar que Ukoniq es el primer y único oral, una vez al día, fosfoinosítido-3-quinasa δ (PI3K-δ) y caseína quinasa 1 aprobado para el tratamiento de MZL recidivante/ refractario y FL. -ε (CK1-ε) inhibidor dual.

U2 BLA se basa en los resultados positivos del ensayo global unity-cll fase III. El ensayo se llevó a cabo en pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC) no tratada previamente (tratamiento inicial) y recidivante/refractaria (tratada). Se evaluó la eficacia y seguridad del régimen U2 y se comparó con obinutuzumab + clorambucilo Se comparó el esquema (O+Chl). El ensayo se llevó a cabo de acuerdo con el acuerdo de Evaluación de Programas Especiales (SPA) alcanzado con la FDA.

Los datos detallados del ensayo se anunciaron en la reunión anual de la Sociedad Americana de Hematología (ASH) en diciembre de 2020. Los resultados mostraron que el ensayo alcanzó el criterio de valoración primario: según la evaluación del comité de revisión independiente (IRC), una mediana de seguimiento de 36,7 meses, en comparación con el grupo de tratamiento con O+Chl, el grupo de tratamiento con U2 tuvo una mejoría estadísticamente significativa de supervivencia libre de progresión (SSP) Significativa en la significación (mediana de SSP: 31,9 meses frente a 17,9 meses; HR=0,546; p<>

Vale la pena mencionar particularmente que la mejoría en la SSP del régimen U2 en comparación con el régimen O+Chl fue consistente en todos los subgrupos probados, incluidos los pacientes recién tratados (mediana de SSP: 38,5 meses vs 26,1 meses, HR=0,482) y pacientes recidivantes/refractarios (mediana de SSP: 19,5 meses vs 12,9 meses, HR=0,601).

Además, la tasa de respuesta global (ORR) del grupo U2 fue significativamente mayor que la del grupo O+Chl (ORR: 83,3% vs 68,7%; p<0.001). in="" terms="" of="" safety,="" for="" the="" u2="" group,="" when="" the="" median="" treatment="" exposure="" time="" is="" 21="" months,="" the="" severity="" of="" most="" adverse="" events="" (ae)="" is="" grade="" 1="" or="" 2,="" and="" it="" is="" relatively="" between="" the="" newly="" treated="" and="" treated="" patients="">

La leucemia linfocítica crónica (LLC) es el tipo más común de leucemia adulta. Se estima que en 2020 se diagnosticarán 45.000 nuevos casos de CLL en todo el mundo. Aunque los síntomas y signos de la LLC puedan desaparecer durante un tiempo después del tratamiento inicial, la enfermedad se considera incurable y muchos pacientes requerirán tratamiento adicional debido a la recurrencia de células malignas.

Ublituximab es un nuevo tipo de anticuerpo monoclonal glycoengineered anti-CD20 que apunta a un epítopo único del antígeno CD20 en linfocitos maduros de B. Este epítopo es diferente de muchos anticuerpos monoclonales CD20 actualmente en el mercado, incluyendo ofatumumab, ocrelizumab/rituximab, obinutuzumab (GA101). Actualmente, ublituximab se encuentra en fase III de desarrollo clínico para el tratamiento de la LLC y la esclerosis múltiple (EM).

Umbralisib es un inhibidor de doble acción de PI3Kδ y CK-1ε, lo que puede permitirle superar algunos de los problemas de tolerancia asociados con la primera generación de inhibidores de PI3Kδ. La fosfatidilinositol-3 quinasa (PI3K) es una clase de enzimas implicadas en la proliferación celular y la supervivencia, la diferenciación celular, el transporte intracelular y la inmunidad y otras funciones celulares. PI3K tiene cuatro subtipos (α, β, δ y γ), entre los cuales el subtipo δ se expresa fuertemente en células de origen hematopoyético y a menudo se asocia con linfoma asociado a células B.

Umbrasib tiene potencia nanomolar para el subtipo delta de PI3K, y tiene alta selectividad para los subtipos alfa, beta y gamma. Umbralisib también inhibe de forma única la caseína quinasa 1-ε (CK1-ε), que puede tener un efecto anticancerígeno directo, y también puede modular la actividad de las células T asociada con eventos adversos mediados por el sistema inmunitario observados en inhibidores anteriores de PI3K.

Los inhibidores de PI3Kδ actualmente aprobados están relacionados con la toxicidad autoinmune mediada, como la toxicidad hepática, la toxicidad pulmonar y la colitis. En comparación con los inhibidores de PI3K aprobados, la diferencia específica de umbralisib, su efecto inhibitorio único sobre la CK1-ε y su estructura química única y patentada pueden tener características diferentes en la clase de inhibidores de PI3K.