Zandelisib, inhibidor de PI3Kδ en el tratamiento de neoplasias malignas de células B: ¡la tasa de respuesta global es del 82-100%!

MEI Pharma y su socio global, Kyowa Kirin, anunciaron recientemente los últimos datos sobre el inhibidor selectivo oral de fosfatidilinositol-3-quinasa delta (PI3K delta) zandelisib (ME-401) para el tratamiento de tumores malignos de células B.

Los resultados mostraron que en pacientes con linfoma folicular (LF) recidivante o refractario que presentaron progresión de la enfermedad (POD24) dentro de los 24 meses posteriores al tratamiento de quimioterapia de primera línea, zandelisib (con y sin rituximab) La tasa de respuesta general (TRO) del tratamiento fue 82%, y la TRO alcanzó el 93% en pacientes no POD24. Además, la terapia de combinación de zandelisib y zanubrutinib (Zebutinib, inhibidor de BeiGene BTK) ha logrado una TRO del 100% en el tratamiento de las neoplasias malignas de células B en recaída o refractarias con un régimen de dosificación optimizado. Los datos detallados se anunciarán en la reunión anual de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO) de 2021 que se celebrará a principios de junio de este año.

Zandelisib (ME-401) es un inhibidor oral de fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K) delta bajo investigación. Los inhibidores de PI3Kδ generalmente se sobreexpresan en las células cancerosas y juegan un papel clave en la proliferación y supervivencia de los tumores hematológicos. El zandelisib muestra una alta selectividad por los subtipos de PI3Kδ y tiene propiedades farmacológicas diferentes a las de otros inhibidores de PI3Kδ. Este fármaco tiene el potencial de convertirse en el mejor inhibidor de PI3Kδ de su clase. Sus características clínicas indican que como terapia monofármaco o en combinación con otros medicamentos contra el cáncer, tiene la oportunidad de resolver una serie de neoplasias malignas de células B. Actualmente, MEI está evaluando zandelisib para el tratamiento de pacientes con diversas neoplasias malignas de células B. En 2020, la FDA de EE. UU. Otorgó el estado de vía rápida (BTD) de zandelisib.

Estructura molecular de zandelisib (fuente de la imagen: invivochem.com)

Los últimos datos del estudio de fase 1b de zandelisib en el tratamiento de r / r FL:

El estudio clínico de fase 1b en curso es un ensayo de optimización de dosis, abierto, de varios brazos, y actualmente utiliza zandelisib como monoterapia y en combinación con otras terapias para tratar las neoplasias malignas de células B r / r. Los datos informados en este informe son para pacientes con un programa intermitente (programa intermitente, IS): 60 mg una vez al día durante 2 ciclos (28 días / ciclo), y luego la administración intermitente, es decir, cada ciclo (28 días / ciclo). ) 60 mg una vez al día durante los primeros 7 días. Un total de 37 pacientes con FL r / r recibieron el régimen de dosificación intermitente de zandelisib, ya sea como monoterapia o en combinación con rituximab. Entre 37 pacientes con FL r / r, 22 tenían POD24. POD24 es un poderoso predictor de la supervivencia general de FL.

Datos de la tasa de respuesta global (ORR): Entre 37 pacientes con FL r / r, la ORR fue del 87% y la tasa de respuesta completa (RC) fue del 27%. La ORR fue del 82% en los pacientes con POD24 y del 93% en los pacientes sin POD24. La RC fue del 18% en los pacientes con POD24 y del 40% en los pacientes sin POD24.

Datos clínicos de zandelisib en el tratamiento de FL

Duración de la remisión (DOR): aún no se ha alcanzado la mediana de DOR de los pacientes con POD24 y no POD24. La mediana del tiempo de seguimiento para los pacientes con POD24 fue de 15,8 meses (rango: 5,6-33,1), y la mediana de duración de la remisión en pacientes no POD24 fue de 17 meses (rango: 1,2-28,6).

Supervivencia libre de progresión (SLP): la mediana de SLP de los pacientes con POD24 es de 12,5 meses y la mediana de la SLP de los pacientes sin POD24 aún no se ha alcanzado. La mediana del tiempo de seguimiento para los pacientes con POD24 fue de 19,4 meses (rango: 1,8-36,5), y la duración media de la remisión en pacientes no POD24 fue de 18,2 meses (rango: 3,0-30,4).

Eventos adversos: Zandelisib generalmente se tolera bien. No hubo diferencias en los eventos adversos entre el grupo POD24 y el grupo sin POD24. La tasa de interrupción debido a eventos adversos (TEAE) durante el tratamiento fue del 8% (n=3).

El Dr. John Pagel, investigador del estudio zandelisib y director de neoplasias hematológicas en el Swedish Cancer Center, dijo: “Los pacientes con linfoma folicular en recaída o refractario (FL r / r) tienen progresión de la enfermedad dentro de los 24 meses posteriores a la quimioinmunoterapia de primera línea (POD24 ), en comparación con los pacientes con LF r / r que recayeron después de 24 meses (no POD24), el pronóstico a largo plazo es malo y representa una gran necesidad de nuevas opciones de tratamiento. Los resultados positivos informados hoy indican que zandelisib tiene el potencial de ser pacientes con LF r / r de alto riesgo que brindan una nueva opción de tratamiento."

Los últimos datos del estudio de fase 1b de zandelisib combinado con zanubrutinib en el tratamiento de tumores malignos de células B:

El estudio clínico de fase 1b en curso es un ensayo de optimización de dosis, abierto, de varios brazos, y actualmente utiliza zandelisib como monoterapia y en combinación con otras terapias para tratar las neoplasias malignas de células B r / r. Los datos de este informe son de 20 pacientes que recibieron terapia combinada de zandelisib y zanubrutinib. Se exploraron dos regímenes de dosificación: el grupo A recibió 60 mg de zandelisib una vez al día durante 8 semanas, luego los primeros 7 días de cada ciclo (28 días / ciclo), dosis de zanubrutinib 160 mg por vía oral dos veces al día. El grupo B recibió 60 mg de zandelisib una vez al día, a partir del primer ciclo de los primeros 7 días de cada ciclo (28 días / ciclo), y la dosis de zanubrutinib fue de 80 mg por vía oral dos veces al día. Se inscribieron 7 pacientes en el grupo A (1 FL, 3 CLL, 1 MZL, 1 MCL, 1 DLBCL / HGBCL) y 13 pacientes en el grupo B (7 FL, 2 CLL, 1 casos MZL, 3 casos DLBCL / HGBCL). Tratamiento hasta progresión de la enfermedad, intolerancia o retirada del consentimiento informado.

Datos clínicos de zandelisib en el tratamiento de neoplasias malignas de células B

Tasa de respuesta general (ORR): entre todas las neoplasias malignas de células B indolentes r / r evaluables y los pacientes con CLL, la ORR es del 100%. Sin embargo, 2 casos de DLBCL / HGBCL no mostraron remisión. La remisión es duradera, con una mediana de seguimiento de 6,6 meses (0,6-21,3), y la mayoría de los pacientes en remisión todavía reciben tratamiento.

Entre los 8 pacientes con LF, 2 (25%) lograron remisión completa o remisión completa con recuperación incompleta del recuento de células sanguíneas (RC / RCi=25%), y 2 de los 5 casos de CLL (40%) lograron RC / RCi .

En la parte completada del estudio, se administró zandelisib 60 mg una vez al día desde el primer ciclo (28 días / ciclo) en los primeros 7 días de cada ciclo (28 días / ciclo) en combinación conzanubrutinibdosis de 80 mg por vía oral dos veces al día. Este esquema de dosificación es para todas las células B Los tumores malignos se toleran bien. La combinación de medicamentos en el régimen de dosificación optimizado del grupo B no causará toxicidad adicional a cada medicamento solo.

El investigador investigador y profesor asistente de la Facultad de Medicina de Harvard y el Centro de Cáncer del Hospital General de Massachusetts Jacob Soumerai, MD, dijo:" Los datos informados hoy sobre el uso combinado de zandelisib y zanubrutinib son alentadores, tanto en términos de seguridad inicial como eficacia. Y respaldar la expansión de la evaluación de medicamentos combinados orales para diversas neoplasias malignas de células B."