El inhibidor Belumosudil tiene un fuerte efecto, ¡y BioNova Pharma tiene los derechos sobre China!

Kadmon Holdings anunció recientemente que los resultados del ensayo clínico de fase 2a KD025-208 (NCT02841995) que evalúa el belumosudil (KD025) para el tratamiento de la enfermedad crónica de injerto contra huésped (cGVHD) se han publicado en la principal revista del campo de la oncología. ," Revista de oncología clínica" (Revista de Oncología Clínica). de Oncología Clínica). Para consultar el artículo, consulte: Inhibición de ROCK2 con belumosudil (KD025) para el tratamiento de la enfermedad crónica de injerto contra huésped.

belumosudil es un inhibidor oral selectivo de la proteína quinasa 2 en espiral asociada a Rho (ROCK2). La nueva solicitud de fármaco (NDA) del fármaco para el tratamiento de la cGVHD está siendo revisada prioritariamente por la FDA de EE. UU. La fecha límite de la Ley de tarifas para el usuario de medicamentos con receta (PDUFA) es el 30 de agosto de 2021. En octubre de 2018, la FDA otorgó la designación de medicamento innovador (BTD) de belumosudil para el tratamiento de pacientes con cGVHD que han recibido 2 o más terapias sistémicas que han fallado. . Además, la FDA también otorgó al belumosudil una designación de medicamento huérfano (ODD) para el tratamiento de la cGVHD.

En noviembre de 2019, BioNova Pharma y Kadmon alcanzaron una cooperación estratégica y obtuvieron el desarrollo clínico exclusivo y la comercialización de belumosudil (código de desarrollo de Yehui Pharma: BN101) para el tratamiento de la enfermedad de injerto contra huésped (EICH) en China. Según la información recuperada por el Centro de Evaluación de Medicamentos (CDC) de la Administración Nacional de Productos Médicos (NMPA) de China, las tabletas BN101 obtuvieron la licencia implícita de ensayo clínico del CDE en junio de 2020, y la indicación de tratamiento es cGVHD.

El presidente y director ejecutivo de Kadmon, Harlan W. Waksal, MD, dijo:" Nuestro primer estudio clínico sobre cGVHD muestra que belumosudil puede producir efectos significativos y duraderos en pacientes con cGHVD refractario, y tiene una muy buena tolerabilidad. Estos resultados positivos se han replicado en los ensayos clínicos clave de ROCKstar&y respaldan la capacidad de belumosudil. En la actualidad, los pacientes con cGVHD necesitan urgentemente nuevos tratamientos. Si se aprueba, belumosudil aportará significado a estos pacientes Beneficios clínicos."

belumosudil (KD025) estructura química y mecanismo de acción

La cGVHD es una complicación fatal común después del trasplante de células madre hematopoyéticas. En la cGVHD, las células inmunitarias trasplantadas (injertos) atacan las células&del paciente (huésped), provocando inflamación y fibrosis en múltiples tejidos como la piel, boca, ojos, articulaciones, hígado, pulmón, esófago y tracto gastrointestinal. En los Estados Unidos, actualmente hay alrededor de 14.000 casos de pacientes con cGVHD y cada año se agregan unos 5.000 nuevos pacientes.

belumosudil es un inhibidor oral selectivo de la proteína quinasa en espiral asociada a Rho 2 (ROCK2), que es una vía de señalización que regula la respuesta inmune y la vía de la fibrosis. belumosudil inhibe la vía de señalización ROCK2, puede regular negativamente las células Th17 proinflamatorias, aumentar las células T reguladoras (Treg), reequilibrar la respuesta inmune y tratar la disfunción inmune. Además de la cGVHD, belumosudil también se está evaluando en un ensayo clínico de fase 2 (KD025-209) para el tratamiento de pacientes adultos con esclerosis sistémica (SSc). En 2020, la FDA otorgó a belumosudil la designación de fármaco huérfano (ODD) para el tratamiento de la ES.

KD025-208 es un estudio de fase 2a de descubrimiento de dosis de etiqueta abierta que reclutó a 54 pacientes con cGVHD que habían recibido previamente 1-3 terapias. Los datos mostraron que en las 3 cohortes de pacientes, la tasa de respuesta global combinada (TRO) fue del 65%. Se observó remisión en todos los subgrupos de pacientes, incluidos los pacientes con afectación de 4 o más órganos. Entre los pacientes en remisión, mostraron una remisión duradera, con una mediana de duración de la remisión (DOR) de 35 semanas. Además, de acuerdo con la puntuación de la escala de síntomas Lee-cGVHD reducida en al menos 7 puntos, el 50% de los encuestados tienen una mejoría clínicamente significativa en los síntomas. También se ha demostrado que Belumosudil reduce el uso de esteroides, y el 67% de los pacientes pueden reducir la dosis de esteroides y el 19% de los pacientes los suspenden por completo. En este estudio, belumosudil fue bien tolerado en todas las cohortes y no se observaron eventos adversos graves relacionados con el fármaco ni un mayor riesgo de infección.

belumosudil NDA está respaldado por los resultados positivos del ensayo clínico clave ROCKstar (KD025-213, NCT03640481). Este es un estudio de fase 2, aleatorizado, multicéntrico y abierto realizado en adultos y adolescentes con cGVHD que han recibido previamente al menos dos terapias sistémicas. En el estudio, los pacientes fueron asignados aleatoriamente a dos grupos y recibieron belumosudil 200 mg una vez al día (200 mg QD) y 200 mg dos veces al día (200 mg BID), 66 pacientes en cada grupo. En este estudio, si el límite inferior del IC del 95% de la tasa de respuesta global (ORR) supera el 30%, se alcanza la significación estadística. Los resultados anunciados anteriormente mostraron que en un análisis intermedio (octubre de 2019) realizado 2 meses después de la finalización de la inscripción del paciente GG, el estudio había alcanzado el punto final de la ORR. Los datos muestran que la TRO del grupo de 200 mg QD de KD025 y del grupo de 200 mg BID fue del 64% (IC del 95%: 51%, 75%, p< 0,0001)="" y="" del="" 67%="" (ic="" del="" 95%:="" 54%,="" 78%,="">< 0,0001),="" respectivamente,="" los="" datos="" son="" estadísticamente="" significativos="" y="" clínicamente="">

Los datos de 12 meses del estudio se anunciaron en la 47a Reunión Anual de la Sociedad Europea de Trasplante de Sangre y Médula Ósea (EBMT2021) en marzo de 2021 (ver: ROCKstar: Belumosudil en cGVHD - EBMT 2021 Slides). Los resultados muestran que: dentro de los 12 meses En el análisis de seguimiento, el ORR del grupo de 200 mg QD de KD025 y del grupo de 200 mg BID fue del 73% (IC del 95%: 60%, 83%, p< 0,0001)="" y="" 77%="" (95%="" %="" ic:="" 65%,="" 87%,="">< 0,0001)),="" los="" datos="" tienen="" significación="" clínica="" y="" significación="" estadística.="" además,="" se="" observó="" remisión="" del="" tratamiento="" en="" todos="" los="" subgrupos="" de="" pacientes="" clave="" y="" se="" observó="" una="" remisión="" completa="" en="" todos="" los="" sistemas="" de="" órganos="" afectados="" (incluidos="" los="" pulmones),="" incluidos="" los="" órganos="" con="" enfermedad="">

Belumosudil funcionó bien en todos los criterios de valoración secundarios: remisión a largo plazo, con una mediana de DOR de 50 semanas, y el 60% de los pacientes tuvo un tiempo de remisión de ≥20 semanas. La tasa de supervivencia sin fallos (FFS) a los 12 meses fue del 58%. En el 60% de los pacientes, se observó una mejora clínicamente significativa en la puntuación de la Escala de síntomas de Lee (LSS) (una medida de la calidad de vida) desde el inicio. El 64% de los pacientes pudieron reducir las dosis de corticosteroides y el 21% de los pacientes interrumpieron por completo el tratamiento con corticosteroides. Belumosudil fue bien tolerado y los eventos adversos fueron consistentes con las expectativas en los pacientes con cGVHD.

El investigador de la investigación ROCKstar, el presidente del comité directivo de ROCKstar, el director médico del Centro de Cáncer Vanderbilt-Ingram (VICC) y el profesor de medicina del Centro Médico de la Universidad de Vanderbilt, Madan Jagasia, declararon anteriormente:" cGVHD es un mayor insatisfecho En el campo de las necesidades médicas, belumosudil ha mostrado resultados convincentes en el tratamiento de la cGVHD avanzada. Es importante destacar que el belumosudil se tolera muy bien, lo que permite a los participantes del ensayo adherirse al tratamiento y obtener un alivio terapéutico significativo. Estos resultados muestran que, si se aprueba, belumosudil tiene el potencial de convertirse en la piedra angular del modelo de tratamiento de la cGVHD y traerá beneficios significativos y duraderos a los pacientes con esta grave enfermedad."