¡El primer conjugado péptido-fármaco Melflufen se aplica para su inclusión en los Estados Unidos para tratar el mieloma triple refractario!

Oncopeptipes AB es una compañía farmacéutica enfocada en el tratamiento dirigido de enfermedades sanguíneas refractarias. Recientemente, la compañía anunció que presentó una nueva solicitud de medicamentos (NDA) a la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) en busca de la aprobación acelerada de melflufen (melphalan flufenamida) combinada con dexametasona para el tratamiento del mieloma múltiple triple refractario (MM) ) Pacientes adultos. Triple refractario significa que la enfermedad del paciente&es ineficaz contra al menos un inhibidor de proteasoma, un inmunomodulador y un anticuerpo monoclonal anti-CD38. Después de enviar el NDA a la FDA, Oncopeptides iniciará un programa de acceso expandido (EAP) en los Estados Unidos para que el melflufen pueda usarse para tratar a pacientes con necesidades médicas importantes no satisfechas.

Melflufen es un candidato principal de Oncopeptides' plataforma patentada de conjugado de péptido y fármaco (PDC). Esta es la primera aminopeptidasa dirigida a PDC, que puede convertir rápidamente el agente alquilante felphalan (melphalan). La carga útil se transfiere a las células tumorales. Debido a su alta lipofilia, las células de mieloma pueden absorber rápidamente el melflufen. Una vez dentro de la célula, el péptido acoplado de melflufen se escinde inmediatamente por la aminopeptidasa, liberando un agente alquilante hidrofílico que efectivamente carga Melphalan, y queda atrapado dentro de la célula, mientras que causa más afluencia y escisión de melflufen hasta que se consuma todo el melflufen extracelular.

Melflufen es activado por aminopeptidasas, que están presentes en todas las células humanas pero se sobreexpresan en muchos tipos de cáncer, incluido el mieloma. Las aminopeptidasas juegan un papel clave en la reparación del ADN, la proliferación celular, la muerte celular programada y la angiogénesis tumoral. En la prueba in vitro, debido al aumento en la concentración del melfalan atrapado intracelularmente, el melflufen es 50 veces más potente en las células de mieloma que el melphalan, lo que puede inducir rápidamente un daño irreversible del ADN en las células del mieloma, lo que lleva a la apoptosis. En estudios preclínicos, el melflufen ha mostrado citotoxicidad en células de mieloma resistentes a múltiples otras terapias (incluidos los agentes alquilantes), y también ha demostrado inhibir la inducción de reparación de DAN y la angiogénesis en estudios preclínicos.

Esta aplicación se basa en los resultados del estudio clave HORIZONTE de fase II. Este estudio evaluó la eficacia del melflufen intravenoso combinado con dexametasona en el tratamiento del mieloma múltiple refractario recidivante (RRMM). Un total de 157 pacientes se inscribieron en el estudio. Después del tratamiento con inmunomoduladores (IMiD) e inhibidores del proteasoma (PI), estos pacientes fueron tratados con pomalidomida y / o Darzalex (daratumumab). Anti) No sensible. La población de pacientes para este estudio incluyó un subgrupo de pacientes con enfermedad triple refractaria y / o extramedular y / o con características citogenéticas de alto riesgo.

Los datos mostraron que: (1) En la población por intención de tratar (ITT, n=157), la tasa de respuesta general (ORR) fue del 29%, la mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) fue de 4,2 meses y el la mediana de supervivencia global (SG) fue de 11,6 meses; Entre los pacientes con respuestas al tratamiento, la mediana de la duración de la remisión (DOR) fue de 5,5 meses y la mediana de la SLP fue de 8,5 meses. (2) En el subgrupo triple refractario (n=119), el ORR fue del 26%, la mediana de SLP fue de 3,9 meses y la mediana de SG fue de 11,2 meses; Entre los pacientes con respuestas al tratamiento, la mediana de DOR fue de 4,4 mensuales y la mediana de SLP fue de 8,5 meses. (3) En el subgrupo de enfermedades extramedulares (EMD, n=55), la ORR fue del 24%, la mediana de SLP fue de 2,9 meses y la mediana de SG fue de 6,5 meses; entre los pacientes con respuesta al tratamiento, la mediana de DOR fue de 5,5 meses, y la mediana de SLP fue de 17,3 meses. Todos estos datos han sido confirmados por el Comité de Revisión Independiente (IRC).

Los resultados muestran que el melflufen combinado con el régimen de dexametasona tiene el potencial de proporcionar una opción de tratamiento para pacientes RRMM con pronóstico difícil y mal pronóstico, incluidos pacientes con mieloma triple refractario y pacientes con enfermedad extramedular (EMD). En este estudio, el tratamiento con el régimen de melflufen + dexametasona mostró un alivio duradero y se profundizó con la extensión del tiempo de tratamiento, lo que indica que los pacientes pueden beneficiarse del tratamiento a largo plazo.