¡El primer activador alostérico de PKR oral, Mitapivat, ha recibido una revisión prioritaria por parte de la FDA de EE. UU.!

Agios Pharmaceuticals anunció recientemente que la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) aceptó y otorgó una revisión prioritaria para la Solicitud de Nuevo Medicamento (NDA) de mitapivat¶ el tratamiento de pacientes adultos con deficiencia de piruvato quinasa (PKD). La FDA ha designado la" Ley de tarifas para el usuario de medicamentos recetados" (PDUFA) fecha de acción prevista como 17 de febrero de 2022.

En junio de este año, Agios presentó los documentos de solicitud de comercialización de mitapivat&a la FDA de EE. UU. Y la EMA de la UE. En la Unión Europea, la EMA también ha aceptado la solicitud de autorización de comercialización (MAA) de mitabivat para el tratamiento de la PKD y se ha iniciado el proceso de revisión de la MAA.

Si se aprueba, mimapivat se convertirá en la primera terapia de modificación de la enfermedad (DMT) para tratar la PKD. Los datos de los ensayos clínicos de fase 3 mostraron que en los pacientes adultos con PKD (incluidos los pacientes que no recibieron transfusiones de sangre regulares y los pacientes que recibieron transfusiones de sangre regulares), la carga de la transfusión de sangre se redujo significativamente después de recibir el tratamiento con mitabivat.

mitapivat es un activador alostérico de molécula pequeña oral de primera clase en investigación, que es activo contra enzimas PKR de tipo salvaje y diversas mutantes. La PKD es una anemia hemolítica debilitante, rara de por vida, que se caracteriza por complicaciones graves que afectan a múltiples órganos independientemente del estado de transfusión de sangre del paciente &. La PKD puede causar fatiga crónica, crisis hemolítica, cálculos biliares, esplenomegalia, cirrosis hepática, hipertensión pulmonar y osteoporosis. La carga de la enfermedad puede afectar la capacidad del paciente¶ administrar el trabajo y otras actividades diarias, así como la salud mental.

Sarah Gheuens, MD, vicepresidenta senior de desarrollo clínico y directora médica entrante de Agios, dijo:" La aceptación de la FDA&del NDA de mitabivat para revisión prioritaria representa un hito importante en la rápida suministro de la primera terapia de modificación de la enfermedad potencial para pacientes con PKD. La PKD es una anemia hemolítica crónica de por vida caracterizada por complicaciones graves que afectan a múltiples órganos. Esperamos trabajar con la FDA durante el proceso de revisión y continuaremos implementando nuestra estrategia global para asegurar que podamos rápidamente después de la aprobación Proporcionar micapivat a pacientes y proveedores de atención médica."

La aplicación reglamentaria de mitapivat&se basa en los resultados de 2 estudios clínicos clave de fase 3 (ACTIVAR, ACTIVAR-T). El estudio ACTIVATE se llevó a cabo en pacientes adultos con PKD que no recibieron transfusiones de sangre con regularidad. Los resultados mostraron que el estudio alcanzó el criterio de valoración principal: el 40% de los pacientes del grupo de tratamiento con mitapivat lograron la remisión de la hemoglobina (definida como un aumento continuo de la hemoglobina desde los niveles basales de ≥1,5 g / dl), mientras que el grupo de placebo es 0 (dos -p<>

El estudio ACTIVATE-T se llevó a cabo en pacientes adultos con PKD que recibieron transfusiones de sangre con regularidad. Los resultados mostraron que el 37% (n=10) de los pacientes lograron una reducción de ≥33% (única) de la carga de transfusión de sangre en comparación con la carga de transfusión de sangre histórica del individuo durante el período de dosis fija de 24 semanas. Lado p=0,0002), el 22% (n=6) de los pacientes no recibieron transfusión de sangre. En 2 estudios, la seguridad de mitabivat fue consistente con los datos informados anteriormente.

Según los resultados de los ensayos de fase 3 ACTIVATE y ACTIVATE-T, mitapivat tiene el potencial de tener un impacto significativo en los pacientes con PKD. Actualmente, las opciones de tratamiento para la PKD son muy limitadas y se ha demostrado que mitabivat tiene beneficios clínicos potenciales para los pacientes con PKD, independientemente de su carga de transfusión de sangre.

En la conferencia en línea de la Asociación Europea de Hematología (EHA) se anunció recientemente un análisis completo de los datos de los dos estudios (incluidos los resultados de los informes de pacientes [PRO]). En la actualidad, Agios está llevando a cabo un estudio ampliado en pacientes adultos con PKD que han participado previamente en el estudio ACTIVATE o el estudio ACTIVATE-T para evaluar la seguridad, tolerabilidad y eficacia a largo plazo del tratamiento con mitapivat.

La estructura química de mitapivat (fuente de la imagen: rechemscience.com)

La deficiencia de piruvato quinasa (PKD) es una enfermedad genética rara que se manifiesta como anemia hemolítica crónica, que es la destrucción acelerada de los glóbulos rojos. La mutación genética del gen PKR conduce a una falta de energía celular en los glóbulos rojos, que se manifiesta por una disminución de la actividad de la enzima piruvato quinasa (PK), niveles disminuidos de trifosfato de adenosina (ATP) y metabolitos aguas arriba (incluido el 2,3-DPG). Acumulación de [2,3-difosfato de glicerol) éster]).

La PKD puede causar complicaciones graves, como cálculos biliares, hipertensión pulmonar, hematopoyesis extramedular, osteoporosis, sobrecarga de hierro y sus secuelas, que pueden ocurrir independientemente del grado de anemia o la carga de la transfusión de sangre. La PKD también puede causar problemas en la calidad de vida, incluidas las actividades laborales y escolares, la vida social y los problemas de salud emocional.

Las estrategias actuales de tratamiento de la PKD, que incluyen la transfusión de glóbulos rojos y la esplenectomía, están asociadas con riesgos a corto y largo plazo, que incluyen sobrecarga de hierro, coágulos de sangre y mayor riesgo de infección. Actualmente no existe una terapia aprobada para la PKD.