Savolitinib tiene muchas sorpresas y tiene un gran potencial para el tratamiento de cánceres múltiples

La activación anormal de la vía MET se puede encontrar en muchos tipos de cáncer, especialmente en el cáncer de pulmón, que es un objetivo de conducción extremadamente importante. El protooncogén MET existe en el brazo largo del cromosoma 7 humano, y el producto proteico codificado es la proteína c-MET, que tiene actividad tirosina quinasa. Los tumores pueden adquirir una proliferación y agresividad anormales a través de la vía HGF / MET sobreactivada.

Savolitinib (AZD6094) fue descubierto por Hutchison Whampoa Pharmaceuticals y actualmente es desarrollado conjuntamente por Hutchison Whampoa Pharmaceuticals y AstraZeneca. Es un inhibidor de la tirosina quinasa del receptor c-Met altamente selectivo. En la conferencia médica de este año de GG, Savolitinib se sorprendió gratamente y mostró un gran potencial para el tratamiento.

1. MET afecta el pronóstico del carcinoma papilar de células renales, los inhibidores de MET son mejores que el tratamiento estándar

El carcinoma papilar de células renales (PRCC) es el tipo más común de carcinoma de células renales no claras, y representa aproximadamente del 10% al 15% de las neoplasias malignas renales. Dado que las mutaciones del oncogén MET pueden ser la patogenia de algunos pacientes con PRCC, la inhibición de la vía de señalización de la mutación MET puede ser una terapia dirigida adecuada. La Conferencia Americana de Oncología Clínica (ASCO) de 2020 anunció los resultados del estudio de fase III SAVOIR para evaluar más la eficacia de savolitinib en comparación con el tratamiento estándar con sunitinib en PRCC impulsado por MET.

Este es un estudio clínico aleatorizado de etiqueta abierta. Los pacientes con PRCC metastásico con mutaciones MET confirmadas (amplificación de MET y / o HGF, mayor número de mutaciones del dominio quinasa del cromosoma 7 y / o MET) se dividieron aleatoriamente en dos grupos, respectivamente, recibieron tratamiento con savolitinib (600 m, una vez al día) y tratamiento con sunitinib (50 mg, una vez al día), tratamiento durante 4 semanas / suspensión durante 2 semanas. El criterio principal de valoración del estudio fue la evaluación del comité de revisión independiente (BICR) de la supervivencia libre de progresión (SLP) de acuerdo con RECIST 1.1. Los criterios de valoración secundarios incluyen la supervivencia global (SG), la tasa de respuesta objetiva (ORR) y la seguridad y tolerabilidad.

A la fecha de corte de los datos en agosto de 2019, solo 60 de los 180 pacientes planificados fueron aleatorizados (sivotinib n=33, sunitinib n=27). La mayoría de los pacientes tienen un mayor número de cromosomas 7 (savolitinib 91%; sunitinib 96%) y no han recibido tratamiento previo (savolitinib 85%; sunitinib 93%).

En comparación con el grupo de savolitinib, la SLP, la SG y la TRO del grupo de savolitinib mejoraron numéricamente: la SLP del grupo de savolitinib y del grupo de sunitinib fue de 7,0 meses frente a 5,6 meses (HR=0,71, p=0,313); La SG no se estimó frente a 13,2 meses (HR=0,51, P=0,110); La ORR fue del 27% (9/33) frente al 7% (2/27), la tasa de control de la enfermedad (DCR) a los 6 meses, respectivamente, es del 48% frente al 37%, y la DCR a los 12 meses es del 30% frente al 22%.

Aunque el número de pacientes y el tiempo de seguimiento son limitados, Syvotinib ha demostrado una eficacia alentadora y, en comparación con sunitinib, su seguridad ha mejorado significativamente.

2. Los inhibidores de MET pueden inhibir significativamente el crecimiento de células cancerosas gástricas amplificadas por MET

La expresión anormal de mucina puede promover la transición epitelial-mesenquimal (EMT), lo que conduce a la formación de tumores. Las vías relacionadas con el tumor incluyen c-MET y mucina relacionada con la β-catenina. 2020ASCO anunció un estudio básico que exploró las características de expresión de las vías de señalización EMT MET, MUC5AC, MUC5B y MUC6 en líneas celulares de cáncer gástrico humano (GC), y aclaró aún más las diferencias en la sensibilidad de estas líneas celulares al tepotinib.

El estudio evaluó la actividad antitumoral de Tepotinib en líneas celulares GC. Los efectos de Tepotinib sobre la viabilidad celular (IC50), muerte celular apoptótica, EMT, c-MET y las vías de señalización de β-catenina se analizaron mediante métodos de MTS, citometría de flujo, transferencia de Western y PCR en tiempo real (qRT-PCR).

El tepotinib tiene un efecto inhibidor del crecimiento dependiente de la dosis en las células SNU620, MKN45 y KATO Ⅲ amplificadas por c-MET, y puede inducir la apoptosis, pero tepotinib no tiene ningún efecto terapéutico en las células MKN28 y AGS con c-MET reducido. Tepotinib también puede reducir significativamente los niveles de c-MET fosforilado, c-MET total, ERK fosforilado, ERK total, β-catenina y proteína c-Myc en células SNU620 y MKN45. Por el contrario, el fármaco es menos activo en las células KATO Ⅲ. Tepotinib redujo significativamente la expresión de MMP7, COX-2, WNT1, MUC5B y c-Myc y otros genes promotores de EMT en células GC que expresan MET, y aumentó la expresión de GSK3β y ECAD y otros genes inhibidores de EMT MUC5AC y MUC6. En el modelo de injerto de ratón, el volumen tumoral de los ratones en el grupo de tratamiento oral diario de Tepotinib 10 mg / kg / d se redujo significativamente, e histológicamente, Tepotinib indujo más necrosis que el grupo de control.

Los datos indican que Tepotinib puede tener un efecto terapéutico sobre la GC amplificada con c-MET, y se necesitan estudios clínicos para confirmar este efecto terapéutico.

3. Cáncer de pulmón de células no pequeñas: estudio clínico registrado de fase II nacional con sevotinib (NCT02897479)

En la reunión anual de la ASCO en 2020, el equipo del profesor Lu Shun del Hospital Torácico de la Universidad Jiaotong de Shanghai informó sobre el tratamiento de la mutación por omisión del exón MET 14 PSC (carcinoma sarcomatoide pulmonar) u otros subtipos de NSCLC con Syvotinib. Los últimos resultados de la investigación clínica. En este estudio chino multicéntrico de fase II de un solo brazo, se incluyeron 70 pacientes con mutaciones de salto de exón MET 14. La proporción de PSC fue tan alta como 35,7% y 45 casos (64,3%) de otros subtipos de NSCLC. El paciente recibió Syvotinib 600 mg (peso ≥ 50 kg) o 400 mg (peso corporal< 50="" kg)="" una="" vez="" al="" día="" durante="" un="" período="" de="" 21="" días="" hasta="" que="" la="" enfermedad="" progresó="" o="" se="" produjo="" una="" toxicidad="" inaceptable.="" el="" principal="" criterio="" de="" valoración="" de="" la="" investigación="" es="" la="" tasa="" de="" respuesta="" objetiva="" (orr)="" evaluada="" por="" el="" comité="" de="" revisión="" independiente="" (irc)="" de="" acuerdo="" con="" el="" estándar="" recist="" v1.1.="" los="" criterios="" de="" valoración="" secundarios="" incluyen="" la="" tasa="" de="" control="" de="" la="" enfermedad="" (dcr),="" la="" duración="" de="" la="" remisión="" (dor),="" el="" tiempo="" de="" acción="" (ttr),="" la="" ssp,="" la="" tasa="" de="" ssp="" a="" los="" 6="" meses,="" la="" supervivencia="" general="" (sg),="" la="" seguridad="" y="" la="">

Según el análisis de subgrupos basado en subtipos patológicos, la ORR de los pacientes con CEP fue del 50%, la DCR fue del 90% y aún no se había alcanzado la DoR; la ORR de los pacientes con otros subtipos de NSCLC fue del 48,8%, la DCR fue del 95,1% y la DoR alcanzó los 9,6 meses, con una mediana de SLP de 9,7 meses. Según el análisis de subgrupos basado en el número de líneas de tratamiento, la ORR de los pacientes recién tratados fue del 54,2% y la DCR fue del 95,8%; la ORR de los pacientes tratados fue del 46,0% y la DCR fue del 91,9% y aún no se había alcanzado la DoR.

Los eventos adversos (EA) relacionados con el tratamiento con syvotinib son en su mayoría de grado 1 a 2. Las reacciones adversas más comunes (≥15%) incluyen edema periférico, náuseas, AST / ALT elevado y vómitos. La incidencia de interrupción del tratamiento debido a EA relacionados con el tratamiento fue baja, alrededor del 14%, y no se produjo neumonía intersticial.

En la actualidad, aunque no se ha aprobado ningún MET-TKI en China, el estudio clínico registrado de fase II nacional (NCT02897479) del MET-TKI Savolitinib original chino para la población china ha logrado buenos resultados. Con base en esta investigación, NMPA ya ha tratado a savolitinib en el tratamiento de MET. La nueva solicitud de fármaco para el NSCLC con 14 mutaciones de omisión de exón se incluyó en la revisión de prioridades. Hasta ahora, en estudios clínicos en los que participaron más de 1.000 pacientes en todo el mundo, savolitinib ha demostrado una buena eficacia clínica en una variedad de tumores con genes MET anormales y tiene características de seguridad aceptables. Esperamos que Savolitinib nos traiga más sorpresas en la investigación de seguimiento.