¡El primer inhibidor del factor B del complemento, iptacopan, es eficaz en el tratamiento de la glomerulopatía C3 (C3G)!

Novartis anunció recientemente que un estudio clínico de fase 2 (NCT03832114) que evaluó el primer inhibidor selectivo del factor B oral iptacopan (LNP023) para el tratamiento de pacientes con glomerulopatía C3 (C3G) alcanzó el criterio de valoración principal en ambas cohortes de pacientes. Estos datos se publicarán en la reunión anual de 2021 de la Sociedad Estadounidense de Nefrología (ASN).

La C3G es una glomerulonefritis primaria extremadamente rara y grave, que se caracteriza por un trastorno de la regulación del complemento. La incidencia anual de la enfermedad en todo el mundo es de 1 a 2 partes por millón. Hay alrededor de 10,000 casos en los Estados Unidos, alrededor de 10,500 casos en Europa, alrededor de 3,200 casos en Japón y alrededor de 32,000 casos en China. La C3G generalmente se diagnostica en adolescentes y adultos jóvenes. El pronóstico de la enfermedad es muy malo. Aproximadamente el 50% de los pacientes desarrollan enfermedad renal en etapa terminal (ESRD) dentro de los 10 años, y el 50-70% de los pacientes recaen después del trasplante de riñón.

Iptacopan es el primer inhibidor oral del factor B descubierto por el Instituto Novartis de Investigación Biomédica. El factor B es una serina proteasa clave en la ruta alternativa del sistema del complemento. Iptacopan tiene el potencial de convertirse en la primera terapia dirigida para retrasar el progreso de la diálisis C3G. En octubre de 2021, la Agencia Reguladora Británica de Medicamentos y Productos Sanitarios (MHRA), el Instituto Nacional de Salud y Optimización Clínica (NICE) y la Federación Médica Escocesa (SMC) otorgaron conjuntamente a iptacopan el" Innovation Passport" para el tratamiento de C3G." calificaciones.

La reunión anual de ASN anunciada es un estudio de fase 2 no aleatorizado, de 2 cohortes, de etiqueta abierta, que tiene como objetivo evaluar el tratamiento de iptacopan&en pacientes con C3G que aún no se han sometido a un trasplante de riñón (cohorte A) y que han recibido un trasplante de riñón y posteriormente se están sometiendo a un trasplante de órganos. Eficacia, seguridad y farmacocinética de pacientes con recurrencia de C3G (cohorte B). En el estudio, además de recibir la terapia de base, los pacientes también recibieron iptacopan oral (200 mg, dos veces al día) durante 12 semanas. El criterio de valoración principal de la cohorte A fue la reducción de la proteinuria (medida por UPCR 24 h) desde el inicio hasta la semana 12 de tratamiento. El criterio de valoración principal de la cohorte B fue el cambio desde el inicio hasta la semana 12 de la puntuación de depósito C3 de la biopsia renal (según la microscopía de inmunofluorescencia). Una vez finalizado el estudio, todos los pacientes pueden optar por recibir tratamiento continuo con iptacopan en el estudio de extensión a largo plazo (NCT03955445).

El análisis final mostró que: (1) En los pacientes de la cohorte A (n=16), la proteinuria se redujo significativamente en un 45% desde el inicio en la semana 12 de tratamiento (medido por UPCR 24 h, p=0,0003); (2) en pacientes de la cohorte B (en n=7), en la semana 12 de tratamiento, la deposición de proteína C3 se redujo significativamente desde el valor inicial (medido por la puntuación C3 de la biopsia renal, p=0,0313). (Nota: 11 pacientes se inscribieron en la cohorte B, pero solo 7 pacientes tienen datos para analizar el criterio de valoración principal de la deposición de proteína C3)

Además, ambas cohortes mostraron una inhibición fuerte y continua de la actividad de la vía de reemplazo del complemento y la normalización de los niveles séricos de C3 durante las 12 semanas de tratamiento. En los datos agrupados de las dos cohortes, según la evaluación de la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe), la función renal se mantuvo estable después de 12 semanas (un aumento promedio de 1,04 ml / min en comparación con el valor inicial). Los datos del estudio extendido a largo plazo presentado anteriormente (NCT03955445) mostraron que la función renal de 7 pacientes que habían sido tratados durante 6 meses se mantuvo en ese momento, lo que indica que el tratamiento prolongado con iptacopan puede prolongar o incluso prevenir la aparición de insuficiencia renal.

En el análisis final, iptacopan mostró buena seguridad y tolerabilidad, y no se sospecharon eventos adversos graves relacionados con iptacopan.

Edwin Wong, nefrólogo de la Universidad de Newcastle en el Reino Unido, investigador principal del estudio, dijo:" Los datos publicados en la reunión anual de ASN detallaron el potencial de iptacopan para el tratamiento de pacientes con C3G y el potencial de el tratamiento de pacientes con recaída de C3G después de un trasplante de riñón. Estos resultados son estos resultados. Es importante para los pacientes con C3G, porque la proteinuria es un predictor de riesgo clave para la progresión de la enfermedad renal, y el depósito de proteína C3 eventualmente conducirá a inflamación y daño renal."

John Tsai, jefe de desarrollo de fármacos a nivel mundial y director médico de Novartis Pharmaceuticals, dijo: “C3G es una enfermedad devastadora. Los pacientes pueden eventualmente enfrentar diálisis renal o trasplante de riñón. Dado que actualmente no existe un tratamiento aprobado, puede retrasar la función renal. Existen importantes necesidades médicas no satisfechas para el tratamiento de la progresión de la falla. Estos datos muestran que iptacopan puede inhibir fuerte y específicamente el factor impulsor clave de C3G, la vía alternativa del complemento. Los resultados también muestran que iptacopan tiene el potencial de proporcionar los primeros pacientes con C3G. Para la terapia dirigida, estamos reclutando activamente pacientes para que participen en el estudio clave de fase 3 appEAR-C3G."

estructura química de iptacopan

iptacopan es un inhibidor del factor B oral, potente, selectivo, de molécula pequeña y reversible de primera en su clase. El factor B es una serina proteasa clave en la ruta alternativa del sistema del complemento.

En la actualidad, el iptacopan se está desarrollando para tratar muchas enfermedades renales impulsadas por el complemento (CDRD) con necesidades médicas importantes no cubiertas, como C3G, nefropatía por IgA, síndrome urémico hemolítico atípico (SHUa), nefropatía membranosa (NM) y la enfermedad rara de la sangre paroxística. hemoglobinuria nocturna (HPN).

Los datos publicados de la Fase 2 mostraron que: (1) el tratamiento de IgAN con iptacopan redujo la proteinuria y estabilizó la función renal; (2) el tratamiento de C3G redujo la tasa de disminución de la tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) y estabilizó la función renal; (3) El tratamiento de la HPN reduce significativamente la hemólisis intravascular y extravascular, lo que permite a la mayoría de los pacientes lograr una mejoría rápida y duradera sin transfusión de sangre.

Aunque Novartis tiene 35 años de historia en el tratamiento del trasplante de riñón, iptacopan es el primer tratamiento para la CDRD en el proceso de tratamiento de la enfermedad renal. El objetivo de Novartis es cambiar el enfoque del tratamiento apuntando a uno de los impulsores clave de estas enfermedades raras y progresivas, que tiene el potencial de extender la vida sin diálisis de los pacientes con CDRD.