Inmunidad: los científicos chinos han revelado que atacar el metabolismo del colesterol en los macrófagos puede eliminar las infecciones virales

La evidencia reciente sugiere un vínculo entre el metabolismo del colesterol y la inmunidad innata. Después de la infección por virus, los macrófagos mostraron una disminución de la síntesis de colesterol y una mayor expresión de genes antivirales, incluido IFN-I. El IFN-1 puede inducir la acumulación de 25 hidroxicolesterol, lo que evitará la invasión del virus. Sin embargo, no está claro si otros metabolitos o enzimas relacionados con el colesterol regulan la inmunidad innata.

En un nuevo estudio, Wang Hongyan, un grupo de investigación en el centro de excelencia e innovación de la ciencia de células moleculares, el Instituto de Bioquímica y biología celular, la Academia China de Ciencias, y Wei bin, profesor de la Universidad de Shanghai, trabajaron juntos para evaluar lo aparente. niveles de una variedad de enzimas que regulan el metabolismo del colesterol para comprender mejor cómo los metabolitos del colesterol son resistentes a la infección viral. Los resultados de investigación relacionados fueron publicados recientemente en el Journal of Immunology. El título del artículo es "dirigidas a las integraciones de reducción de 7-deshidrocolesterol, metabolismo del colesterol y activación de IRF3 para lograr la infección".

Inmunidad, 2019, doi: 10.1016 / j.immuni.2019.11.015

Para encontrar las enzimas involucradas en la infección antiviral o los metabolitos de colesterol naturales correspondientes, los investigadores examinaron genes expresados diferencialmente en el tejido hepático de pacientes infectados con el virus de la hepatitis B (VHB) y ratones infectados con el virus de la estomatitis vesicular (VSV).

La 7-deshidrocolesterol reductasa (DHCR7) es una enzima que convierte el 7-deshidrocolesterol (7-DHC) en colesterol. Los pacientes con mutaciones de DHCR7 tienen trastornos mentales. Sin embargo, el papel de DHCR7 en la inmunidad innata no está claro. Este nuevo estudio muestra que la desactivación del gen DHCR7 o el tratamiento con inhibidores de DHCR7 pueden promover la activación de IRF3 y la producción de interferón I (IFN β), para eliminar múltiples virus in vivo o in vitro.

Curiosamente, el tamoxifeno, un medicamento de quimioterapia utilizado para tratar el cáncer de mama, ha sido aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) para inhibir la actividad enzimática del DHCR7.

El nuevo estudio también reveló que el tratamiento con tamoxifeno inhibió la infección por el VSV y el virus del Zika a nivel celular, lo que sugiere que el tamoxifeno puede usarse como un fármaco antiinfeccioso. La concentración sérica de 7-DHC de ratones tratados con AY9944, un inhibidor de DHCR7, aumentó significativamente, lo que promovió la fosforilación de IRF3 y la producción de IFN β en macrófagos, protegiendo así a los ratones de la dosis letal del virus de la gripe VSV o H1N1.

Además, el nuevo estudio encontró que la infección por virus mejoraba la expresión de Akt3, mientras que el tratamiento con 7-DHC activaba aún más Akt3. Akt3 se une a IRF3 directamente e induce la fosforilación de IRF3 en el sitio ser385 de IRF3. Además, tbk1 induce la fosforilación de IRF3 en el sitio ser386 de IRF3, para realizar la dimerización y la activación completa de IRF3.

En general, este nuevo estudio muestra que los productos intermedios del metabolismo del colesterol, los inhibidores de 7-DHC y DHCR7, pueden promover la producción de ifn-1 y la respuesta antiviral activando Akt3 e IRF3. Estos hallazgos pueden contribuir al desarrollo de nuevos medicamentos para el tratamiento de la infección viral. El nuevo estudio también ofrece nuevos conocimientos sobre cómo el metabolismo del colesterol regula la inmunidad innata.

Referencia:

1.Jun Xiao et al, Targeting 7-Dehydrocholesterol Reductase integra el metabolismo del colesterol y la activación de IRF3 para eliminar la infección, la inmunidad (2019). DOI: 10.1016 / j.immuni.2019.11.015.

2. Objetivo del metabolismo del colesterol en los macrófagos para eliminar la infección viral https://medicalxpress.com/news/2019-12-cholesterol-metabolism-macrophages-viral-infection.html