Evobrutinib: ¡el primer inhibidor de BTK para reducir la lesión de expansión lenta (LES)!

Merck (Merck KGaA) anunció recientemente los datos posteriores al análisis de un ensayo clínico de fase 2 en el 37o Congreso de la Asociación Europea para el Tratamiento y la Investigación de la Esclerosis Múltiple (ECTRIMS), que confirmó: la permeabilidad oral del sistema nervioso central (SNC) , El inhibidor de la tirosina quinasa (BTKi) evobrutinib de Bruton&completamente covalente puede afectar el daño cerebral asociado con la inflamación crónica en el sistema nervioso central (SNC), por lo que es el primero que se ha demostrado que reduce significativamente las lesiones de dilatación lenta ( lesión de expansión lenta, SEL) BTKi. SEL es una lesión de esclerosis múltiple (EM) crónica, activa y desmielinizante y se considera un indicador temprano de la progresión de la enfermedad de EM.

El análisis del estudio de fase 2 evaluó el efecto del tratamiento con evobrutinib en el volumen de SEL desde el examen inicial hasta la semana 48. En comparación con el placebo, evobrutinib redujo el volumen de SEL de una manera dependiente de la dosis, con 75 mg dos veces al día teniendo el efecto más alto (p=0,047). En el análisis de subgrupos, el efecto de evobrutinib sobre el volumen de SEL también fue particularmente obvio en pacientes con enfermedad más grave.

El SEL es un resultado potencial de la acumulación de daño neuronal, especialmente la pérdida de axones, y su aparición no tiene nada que ver con la inflamación aguda asociada con las lesiones de Gd +. Estos resultados, junto con la reducción previamente informada de las lesiones de Gd +, indican que evobrutinib puede reducir la neuroinflamación aguda y crónica, que en conjunto contribuyen a empeorar la discapacidad. Este análisis muestra por primera vez que los inhibidores de BTK pueden reducir significativamente el volumen de SEL en pacientes con EM recurrente, proporcionando más evidencia para respaldar el mecanismo de acción de evobrutinib en el tratamiento del RMS y destacando el impacto potencial de esta molécula en la neurodegeneración y enfermedad progresiva.

Además de la medición del volumen de SEL, la evaluación de los niveles de cadenas ligeras de neurofilamentos en sangre (NfL) es otro método emergente para evaluar la progresión de la enfermedad de EM. Los datos compartidos previamente mostraron que evobrutinib redujo significativamente los niveles de NfL en sangre ya en la semana 12, y los niveles de NfL seguían disminuyendo a las 24 semanas en el momento del último análisis.

Otro dato nuevo del análisis post-mortem del ensayo de fase 2 anunciado en la reunión mostró que los niveles basales altos de NfL pueden predecir la recurrencia y el aumento de la actividad de la lesión por resonancia magnética (MRI). En comparación con placebo o 25 mg de evobrutinib (una vez al día), 75 mg de evobrutinib (una vez al día) o dos veces al día durante el período de tratamiento de 24 semanas pueden reducir la resonancia magnética y los resultados de recurrencia, incluso en pacientes con EM avanzada con niveles basales altos de NfL. Estos hallazgos preliminares de los datos de NfL y SEL continúan mostrando los beneficios potenciales de evobrutinib en la progresión de la enfermedad.

En la reunión también se anunció el conjunto de datos de seguridad más extenso y completo de los inhibidores de BTK en enfermedades autoinmunes. El análisis utiliza datos agregados de 3 ensayos clínicos de fase 2 de 1083 pacientes con RMS de lupus eritematoso sistémico (LES) y artritis reumatoide (AR), incluidas diferentes dosis (25 mg o 75 mg una vez al día, o 50 mg o 75 mg 2 veces al día). El análisis mostró que el evobrutinib fue generalmente bien tolerado y la incidencia de eventos adversos en comparación con el placebo fue similar en las indicaciones y en los ensayos. Los eventos adversos más comunes notificados fueron infecciones del tracto urinario (9,5% frente al 8,5% [placebo]), nasofaringitis (7,3% frente al 5,5% [placebo]), diarrea (6,2% frente al 4,8% [placebo]) y C aminotransferasa elevada (ALT) ) (2,9% frente a 1,5% [placebo]). La transaminasa hepática elevada es asintomática y reversible después de suspender el fármaco.

Danny Bar Zohar, MD, Jefe de Desarrollo Global del Negocio de Salud de Merck, dijo: “Existe una necesidad urgente de nuevas terapias para la neuroinflamación crónica temprana de RMS para prevenir eficazmente la progresión y acumulación de discapacidad. Evobrutinib es el primero de su tipo en SEL y NfL. (en su clase) Se considera que los datos de BTKi predicen la progresión de la enfermedad, lo que confirma aún más nuestra creencia en el potencial de evobrutinib como la mejor opción de tratamiento para pacientes con EM en recaída."

estructura química de evobrutinib

La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad inflamatoria crónica del sistema nervioso central y la enfermedad neurológica discapacitante no traumática más común en los jóvenes. Se estima que aproximadamente 2,8 millones de personas en todo el mundo padecen EM. Aunque los síntomas pueden variar, los síntomas más comunes de la EM incluyen visión borrosa, entumecimiento u hormigueo en las extremidades y problemas de fuerza y ​​coordinación. El tipo de recurrencia de esclerosis múltiple es el más común.

El evobrutinib (M2951) se encuentra actualmente en desarrollo clínico para explorar su potencial como tratamiento para la EM. El fármaco es un inhibidor oral altamente selectivo de la tirosina quinasa de Bruton&(BTK). BTK juega un papel importante en el desarrollo y la función de una variedad de células inmunes, incluidos los linfocitos B y los macrófagos.

Evobrutinib está diseñado para inhibir las principales respuestas de las células B, como la proliferación, la liberación de anticuerpos y citocinas, sin afectar directamente a las células T. Se cree que la inhibición de BTK inhibe las células productoras de autoanticuerpos. Los estudios preclínicos han demostrado que la inhibición de BTK puede tener un efecto terapéutico sobre ciertas enfermedades autoinmunes. Actualmente, el proyecto de desarrollo clínico de fase III global está evaluando evobrutinib para el tratamiento de la EM. El proyecto incluye 2 estudios clave de fase III, EVOLUTION RMS 1 y 2. Evobrutinib se encuentra actualmente en desarrollo clínico y no ha sido aprobado por ningún país.