Darovasertib en el tratamiento del melanoma uveal metastásico (MUM): ¡la tasa de supervivencia a 1 año es tan alta como 57%!

IDEAYA Biosciences es una empresa de oncología de precisión dedicada a la investigación y desarrollo de fármacos dirigidos a la letalidad sintética. Recientemente, la compañía anunció los datos del ensayo clínico de fase 1/2 en curso (NCT03947385). El ensayo evalúa la monoterapia de darovasertib (IDE196) y la combinación con binimetinib para el tratamiento de tumores sólidos, incluido el melanoma uveal metastásico (MUM) y el melanoma cutáneo.

Los resultados mostraron que el tratamiento de MUM con darovasetib como agente único mostró un fuerte efecto, con una tasa de supervivencia a un año del 57% (datos históricos del 37%) y una mediana de supervivencia global (SG) de 13,2 meses (datos históricos de aproximadamente 7 meses) . Además, se observaron dos casos de remisión parcial (ORR=22%) en el tratamiento combinado de darovaseertib y binimetinib, mientras que los datos históricos fueron del 0-5%.

La estructura química de darovasertib (fuente de la imagen: selleckchem.com)

Darovasertib es un inhibidor de molécula pequeña potente y selectivo de PKC en la etapa clínica. PKC es una proteína quinasa que actúa aguas abajo de Gtpase GNAQ y GNA11. IDEAYA ha obtenido la licencia global exclusiva de darovasetib de Novartis. Previamente, Novartis realizó un ensayo clínico de fase 1 para el tratamiento de MUM.

MUM es un tipo de cáncer de ojo con alta frecuencia de mutaciones en los genes GNAQ o GNA11, lo que genera dependencia de la actividad de la PKC. El ensayo clínico de fase 1 realizado por Novartis demostró la actividad clínica temprana y la tolerabilidad de darovaseertib. En la actualidad, IDEAYA está llevando a cabo una serie de ensayos clínicos para evaluar la monoterapia con darovasertib y las terapias combinadas para tratar una variedad de tumores con mutaciones activadoras de GNAQ / GNA11, incluidos MUM, melanoma de piel y cáncer colorrectal.

Meredith McKean, MD, directora asociada de investigación de melanoma y cáncer de piel en el Instituto de Investigación Sarah Cannon en Tennessee, dijo: “En el tratamiento con MUM, los datos de la tasa de supervivencia a un año de la monoterapia con darovasetib son muy alentadores y excelentes. Debido a la tasa histórica de supervivencia de la enfermedad. Además, la combinación de darovaseertib y binimetinib en el tratamiento de la remisión parcial temprana de MUM también es muy emocionante, y la tasa de remisión histórica varía de 0 a un porcentaje bajo de un dígito medio. Esperamos la madurez del conjunto de datos.

1. La eficacia clínica de darovasertib como agente único en el tratamiento de tumores sólidos

A partir de la fecha límite de análisis y datos del 13 de abril de 2021, en el ensayo clínico de fase 1/2 realizado por IDEAYA y Novartis, se inscribieron un total de 81 casos de MUM que recibieron tratamiento BID (dos veces al día) como agente único con darovaseertib Pacientes y 7 pacientes con melanoma cutáneo. De acuerdo con la versión 1.1 del estándar de evaluación de la eficacia para tumores sólidos (RECIST v1.1), se puede evaluar la seguridad de un total de 88 pacientes y la eficacia de 81 pacientes. Los datos reportados son preliminares y se basan en una base de datos desbloqueada. La evaluación y el seguimiento del grupo de monoterapia del ensayo clínico aún continúan.

Los resultados preliminares mostraron que: (1) La tasa de supervivencia general (SG) a 1 año observada en los pacientes con MUM de segunda, tercera línea y pretratamiento severo (que recibieron previamente 7-8 programas) fue del 57% (IC del 95%) : 44%), 69%), la mediana de supervivencia global (SG) fue de 13,2 meses. En una población de MUM similar, la tasa de SG a 1 año fue del 37% y la mediana de SG fue de 7 meses. (2) Entre los 75 pacientes evaluables con MUM, el 61% (n=46) tuvo una reducción en el volumen del tumor, el 20% (n=15) tuvo una reducción de la lesión diana de> el 30% y 1 caso confirmó la remisión completa. (3) En la cohorte de melanoma cutáneo, el 80% (n=4) de los pacientes evaluables (n=5) tenían un volumen tumoral reducido y 1 remisión parcial confirmada. (4) La seguridad general de darovaseertib en monoterapia concuerda con informes anteriores, incluida la principal toxicidad gastrointestinal común de bajo grado pero manejable e hipotensión.

2. La eficacia clínica de darovasertib y binimetinib en el tratamiento de MUM

La combinación de darovasertib y binimetinib se está evaluando de acuerdo con un acuerdo de cooperación en ensayos clínicos y suministro de medicamentos firmado con Pfizer, que ha sido revisado por dos compañías para respaldar el objetivo de aproximadamente 40 pacientes en el grupo de tratamiento combinado de darovasertib y binimetinib. .

A la fecha límite de análisis y datos del 13 de abril de 2021, 24 pacientes con MUM se habían inscrito en el estudio de combinación de darovaseertib y binimetinib, y 8 pacientes participaron en el estudio de cohorte de expansión de dosis de fase 1/2 de la combinación. Los datos reportados son preliminares y se basan en una base de datos desbloqueada. Se están realizando ensayos clínicos de la combinación de darovasertib y binimetinib.

Los resultados preliminares mostraron que: (1) De acuerdo con las pautas RECIST 1.1, se observó que 2 casos (22%) de 9 pacientes con MUM que habían recibido al menos 2 exploraciones post-basales tenían remisión parcial, incluyendo 1 remisión parcial confirmada y 1 remisión parcial no confirmada. Mitigación (-40,5%) en espera de escaneo de confirmación. (2) El 79% de los pacientes evaluables MUM que recibieron al menos una exploración post-basal mostraron encogimiento del tumor. Los datos de la tasa de respuesta general (ORR) aún no están maduros y el seguimiento aún continúa. (3) La dosis combinada para la expansión de la dosis de fase 1/2 se selecciona en función de las expectativas de actividad y tolerancia general en la cohorte de tratamiento más grande. (4) En pacientes con MUM, los eventos adversos observados relacionados con el tratamiento de la terapia combinada de arovasetib y binimetinib incluyen principalmente: náuseas, vómitos, diarrea, erupción cutánea, edema, aumento de AST / ALT y aumento de CK (GG gt; 10%); presión arterial baja (GG lt; 10%).

La estrategia de desarrollo clínico de IDEAYA en MUM se centra en la combinación de darovasertib, incluida la combinación con el inhibidor de MEK binimetinib, y un estudio clínico separado con el inhibidor de cMET crizotinib (crizotinib). Cada estudio se basa en Cooperated with Pfizer para ensayos clínicos y acuerdos de suministro de medicamentos.