Pralsetinib de CStone en el tratamiento de pacientes chinos con cáncer de pulmón avanzado con fusión RET positiva: ¡Tasa de remisión total del 57%!

CStone Pharmaceuticals anunció recientemente la investigación clave del inhibidor de RET pralsetinib en la fase I / II global ARROW en la 21a conferencia en línea de la Conferencia Mundial sobre el Cáncer de Pulmón (WCLC) en 2020 organizada por la Asociación Internacional para la Investigación del Cáncer de Pulmón. Resultados del estudio de pacientes chinos en China. Los resultados muestran que pralsetinib tiene una actividad antitumoral clínica superior y duradera, y es bien tolerado y seguro en pacientes chinos con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) positivo para fusión con RET avanzado que han recibido previamente quimioterapia a base de platino.

pralsetinib es un inhibidor de RET potente y selectivo desarrollado por Blueprint Medicines, socio de CStone Pharmaceuticals. En junio de 2018, CStone Pharmaceuticals y Blueprint Medicines llegaron a un acuerdo exclusivo de cooperación y licencia para obtener los derechos exclusivos de desarrollo y comercialización de pralsetinib en la Gran China, incluida China continental, Hong Kong, Macao y Taiwán.

Cabe mencionar que en julio de 2020, Roche y Blueprint Medicines firmaron un acuerdo de licencia y cooperación, obteniendo el derecho exclusivo para desarrollar y comercializar el inhibidor oral de RET pralsetinib fuera de Estados Unidos (excluyendo Gran China). En los Estados Unidos, Genentech, una subsidiaria de Roche, obtuvo los derechos de comercialización conjunta de pralsetinib y compartió las ganancias a partes iguales.

pralsetinib es un inhibidor de RET potente y altamente selectivo oral, una vez al día, con el nombre comercial de Gavreto. En la actualidad, el fármaco ha sido aprobado por la FDA de EE. UU. Para el tratamiento de: (1) pacientes adultos con cáncer de pulmón de células no pequeñas con fusión de RET metastásico positivo confirmado por el método de detección aprobado por la FDA; (2) 12 años o más que requieren tratamiento sistémico Adultos y niños con cáncer de tiroides medular avanzado o metastásico con mutación en RET; (3) Adultos y niños con cáncer de tiroides positivo para fusión de RET avanzado o metastásico que requiere tratamiento sistémico y es refractario al yodo radiactivo (si corresponde). pralsetinib no ha sido aprobado para otras indicaciones en los Estados Unidos, y ni China ni las agencias reguladoras médicas de otras regiones han tomado una decisión de aprobación sobre ninguna indicación para pralsetinib.

El estudio ARROW (NCT03037385) es un estudio clínico global de fase I / II para evaluar la seguridad de pralsetinib en pacientes con CPCNP con fusión RET positiva, carcinoma medular tiroideo (MTC) mutante RET y otros tumores sólidos avanzados con fusión RET, tolerabilidad y efectividad. . Los datos muestran que pralsetinib tiene una actividad antitumoral extensa y duradera en una variedad de tumores sólidos variantes de RET avanzado (incluido el CPCNP con fusión de RET positivo).

Los resultados informados en la reunión mostraron que para los pacientes chinos con CPCNP con fusión con RET positivo que habían recibido previamente quimioterapia a base de platino en el estudio ARROW, la eficacia y seguridad de pralsetinib (400 mg una vez al día) fueron consistentes con los datos previamente informados sobre pacientes globales. Esta es la primera vez que pralsetinib se usa para tratar a pacientes chinos con CPCNP con fusión RET positiva que han recibido previamente quimioterapia con platino.

A la fecha de corte de los datos (22 de mayo de 2020), un total de 37 pacientes con CPCNP con fusión positiva de RET avanzado de 10 centros de investigación chinos se incluyeron en el estudio global ARROW y recibieron una dosis inicial de 400 mg (una vez al día). día) tratamiento con pralsetinib. Todos los pacientes recibieron al menos un régimen de quimioterapia a base de platino, aproximadamente la mitad (49%) de los pacientes habían recibido>=3 regímenes de tratamiento del sistema y el 32% de los pacientes recibieron>=3 regímenes de quimioterapia. La remisión del tumor se evaluó mediante una revisión ciega del centro independiente (BICR) utilizando" Criterios de evaluación de la respuesta de tumor sólido" (RECIST) versión 1.1.

Eficacia: pralsetinib muestra una fuerte actividad clínica en el CPCNP con fusión RET positiva después de la quimioterapia con platino: (1) Entre los 32 pacientes con lesiones evaluables al inicio del estudio determinadas por BICR, la tasa de respuesta objetiva confirmada (TRO) fue del 56% (IC del 95%). : 38-74%), incluyendo 1 remisión completa y 17 remisión parcial (RP). Además, hay 2 RP por confirmar. La tasa de control de la enfermedad (DCR) fue del 97%, de los cuales 1 caso no fue evaluable. (2) Entre 18 pacientes con remisión confirmada, la mediana del tiempo hasta la primera remisión fue de 1,9 meses. (3) A la fecha de corte de los datos, el 89% (16/18) de los pacientes en remisión confirmada todavía están recibiendo tratamiento. (4) No se alcanzó la mediana de duración de la respuesta (DOR) y la tasa de DOR a los 6 meses fue del 83%. (5) Independientemente del genotipo de fusión RET, hay remisión.

Seguridad: pralsetinib se tolera bien y su seguridad es controlable. En el estudio, pralsetinib fue bien tolerado y no hubo finalización del tratamiento ni muerte causada por eventos adversos relacionados con pralsetinib.

La estructura molecular de pralsetinib (fuente de la imagen: aobious.com)

Las fusiones y mutaciones activadas por RET son impulsores clave de enfermedades para muchos tipos de cáncer, incluidos el NSCLC y el MTC. La fusión RET involucra aproximadamente al 1-2% de los pacientes con NSCLC y aproximadamente al 10-20% de los pacientes con carcinoma papilar de tiroides (PTC), mientras que las mutaciones RET involucran aproximadamente al 90% de los pacientes con MTC avanzado. Además, también se han observado cambios de RET de baja frecuencia en cáncer colorrectal, cáncer de mama, cáncer de páncreas y otros cánceres, y también se ha observado la fusión de RET en pacientes con CPCNP mutado en EGFR resistente a fármacos.

pralsetinib fue diseñado por el equipo de investigación de Blueprint Medicines basándose en su biblioteca de compuestos patentada. En estudios preclínicos, pralsetinib siempre ha mostrado títulos sub-nanomolares contra las fusiones del gen RET más comunes, mutaciones activadoras y mutaciones de resistencia a fármacos. Además, la selectividad de pralsetinib para RET mejora significativamente en comparación con los inhibidores de quinasas múltiples aprobados. Entre ellos, la eficacia de pralsetinib es más de 90 veces mayor que la de VEGFR2. Al inhibir las mutaciones primarias y secundarias, se espera que pralsetinib supere y prevenga la aparición de resistencia clínica a los medicamentos. Se espera que este método de tratamiento logre una remisión clínica duradera en pacientes con diferentes variantes de RET y tenga una buena seguridad.

Cabe mencionar que Eli Lilly Retevmo (selpercatinib) es el primer inhibidor de RET aprobado. El fármaco fue desarrollado por Loxo Oncology, una empresa de oncología bajo la dirección de Eli Lilly y fue aprobado por la FDA de EE. UU. En mayo de 2020. Se utiliza para tratar pacientes con 3 tipos de tumores con alteraciones genéticas (mutaciones o fusiones) en el gen RET: no -cáncer de pulmón de células pequeñas (NSCLC), cáncer de tiroides medular (MTC), otros tipos de cáncer de tiroides.

En cuanto a la medicación, Retevmo se toma por vía oral dos veces al día, con o sin alimentos. Retevmo es el primer fármaco terapéutico aprobado específicamente para pacientes con cáncer que portan cambios genéticos RET. El fármaco es adecuado para el tratamiento de: (1) pacientes adultos con NSCLC avanzado o metastásico; (2) Pacientes con MTC avanzado o metastásico que tienen ≥12 años y requieren tratamiento sistémico; (3) Tienen ≥12 años de edad, requieren tratamiento sistémico y son pacientes radiactivos con cáncer de tiroides positivo para fusión con RET avanzado que han dejado de responder a la terapia con yodo o no son aptos para la terapia con yodo radiactivo. En particular, vale la pena mencionar que hasta el 50% de los pacientes con CPNM con fusión con RET positivos pueden tener metástasis tumorales en el cerebro. Entre los pacientes con metástasis cerebrales basales, Retevmo ha mostrado un fuerte efecto, con remisión intracraneal (SNC-ORR) tan alta como 91% (n=10/11).