Ayvakit muestra una gran eficacia en el tratamiento de SM avanzado: ¡la tasa de remisión total es del 75%!

Blueprint Medicines, socio de CStone, es una empresa de medicina de precisión especializada en cáncer genéticamente definido, enfermedades raras e inmunoterapia contra el cáncer. Recientemente, la compañía anunció los resultados positivos de primera línea de los ensayos clínicos Fase I EXPLORER y Fase II PATHFINDER que evalúan el medicamento contra el cáncer dirigido Ayvakit (avapritinib) para el tratamiento de pacientes con mastocitosis sistémica avanzada (SM).

De acuerdo con los resultados del ensayo EXPLORER informado anteriormente, el tratamiento con Ayvakit redujo significativamente la carga de mastocitos, mostró una alta tasa de respuesta general (ORR: 75%) y una tasa de respuesta completa (RC), y beneficios clínicos duraderos, incluida una supervivencia general extendida (SO)). En este estudio, Ayvakit fue generalmente bien tolerado y la seguridad de 200 mg una vez al día (QD) mostró una mejoría. Con base en estos datos, Blueprint Medicines planea enviar una solicitud de nuevo fármaco suplementario (sNDA) para Ayvakit para el tratamiento de SM avanzada a la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) en el cuarto trimestre de 2020.

La SM es una enfermedad rara y debilitante. Casi todos los pacientes son causados ​​por la mutación KIT D816V. La proliferación incontrolada y la activación de mastocitos pueden provocar complicaciones potencialmente mortales. Entre los subtipos avanzados de SM, la mediana de supervivencia general (SG) de SM agresivo (ASM) es de aproximadamente 3,5 años, y la mediana de SG de SM con tumores hematológicos relacionados (SM-AHN) es de aproximadamente 2 años. Mastocito La mediana de SG de la leucemia (MCL) es menos de 6 meses. Ayvakit es una terapia de precisión para SM, y es el único inhibidor de KIT D816V altamente potente que se ha probado clínicamente en SM.

Actualmente, no existe un tratamiento aprobado que inhiba selectivamente la mutación KIT D816V. El inhibidor de múltiples quinasas midostaurina está aprobado para el tratamiento de SM avanzado. Según los criterios de IWG, la TRO es del 28%. La TRO se define como remisión completa, remisión parcial o mejoría clínica.

Andy Boral, MD, director médico de Blueprint Medicines dijo: “Existe una necesidad urgente de nuevas opciones de tratamiento para resolver el problema de infiltración de mastocitos asociado con la SM avanzada. Aunque existen intervenciones terapéuticas, esto a menudo conduce a un daño orgánico extenso y bajas tasas de supervivencia. Estos datos más importantes enfatizan los efectos transformadores mostrados por Ayvakit: la carga de mastocitos del paciente se reduce significativamente, la respuesta duradera se profundiza con el tiempo y la supervivencia general es significativamente más larga en comparación con los resultados históricos. Basado en estos positivos positivos Como resultado, nuestro objetivo es llevar rápidamente esta prometedora terapia a los pacientes, con el objetivo de mejorar y extender su vida útil más allá de los tratamientos disponibles actualmente."

Datos de prueba EXPLORER y PIONEER:

En estos dos ensayos, se evaluó la eficacia de 85 pacientes de acuerdo con los criterios IWG-MRT-ECNM modificados (criterios IWG), incluidos 44 pacientes tratados con una dosis inicial de 200 mg una vez al día (QD). Fecha límite para el informe de los mejores resultados: el ensayo EXPLORER es el 27 de mayo de 2020, el ensayo PHTHFINDER es el 23 de junio de 2020 y la evaluación de mitigación revisada por el centro se completará en septiembre de 2020. El punto final de registro se basa en la revisión central de la evaluación general. tasa de respuesta (ORR) y duración de la respuesta (DOR). La ORR se define como remisión completa, remisión parcial o mejoría clínica de la recuperación completa o parcial de los recuentos sanguíneos periféricos (CR / CRh). Se han confirmado todas las respuestas clínicas notificadas.

En el ensayo EXPLORER, se pudo evaluar la remisión de 53 pacientes, la mediana del tiempo de seguimiento fue de 27,3 meses, la ORR fue del 76% (IC del 95%: 62%, 86%) y el 36% de los pacientes logró CR / CRh. La DOR mediana fue de 38,3 meses (IC del 95%: 21,7 meses, NE). No se puede estimar la mediana de SG (IC del 95%: 46,9 meses, NE).

Un análisis intermedio preespecificado del ensayo PHTHFINDER mostró que se puede evaluar la remisión de 32 pacientes, con una mediana de seguimiento de 10,4 meses, una ORR del 75% (IC del 95%: 57%, 89%) y 19 % de pacientes alcanzaron RC / RCh. Además, los datos mostraron que el alivio continuó profundizándose con el tiempo, a un ritmo consistente con el ensayo EXPLORER. La mediana de DOR no es estimable (IC del 95%: NE, NE) y la SG no se evaluó debido al tiempo de inscripción de los pacientes en el ensayo PHTHFINDER. Los resultados de primera línea del ensayo PHTHFINDER se basan en un análisis planificado previamente para evaluar la superioridad de Ayvakit y la ORR informada anteriormente (28%) del inhibidor de múltiples quinasas midostaurina según los criterios de IWG. El análisis intermedio alcanzó el criterio de valoración principal (p=0,0000000016).

En el análisis de eficacia agregado del grupo de dosis de 200 mg una vez al día, se pudo evaluar la eficacia de 44 pacientes y la mediana del tiempo de seguimiento fue de 10,4 meses. En este grupo, la TRO fue del 68% y el 18% de los pacientes alcanzaron RC / RCh.

Los datos de seguridad fueron consistentes con los resultados informados anteriormente y no se observaron nuevas señales. En general, Ayvakit se tolera bien y la mayoría de los eventos adversos (EA) se notifican como de grado 1 o 2. En los ensayos EXPLORER y PHTHFINDER, Ayvakit mostró que en comparación con todas las dosis, la tolerabilidad mejoró con la dosis inicial de 200 mg QD. En estos dos ensayos, el 8,1% de los pacientes interrumpieron el tratamiento con Ayvakit debido a eventos adversos relacionados con el tratamiento (TRAE).

Los resultados del ensayo EXPLORER informado anteriormente mostraron que la trombocitopenia grave preexistente (según las estimaciones de Blueprint Medicines, ocurre en aproximadamente el 10% -15% de los pacientes con MS avanzada) y la dosis inicial de 300 mg QD o superior es hemorragia intracraneal ( ICB) Factores de riesgo. Con base en estos datos, Blueprint Medicines implementó pautas de manejo del tratamiento en los ensayos EXPLORER y PATHFINDER, incluidos los criterios de exclusión para la trombocitopenia grave preexistente, la monitorización rutinaria de plaquetas y las pautas de interrupción de la dosis de emergencia para la trombocitopenia grave. De los 76 pacientes del ensayo EXPLORER y PATHFINDER sin trombocitopenia grave preexistente, 2 pacientes (2,6%) tuvieron un episodio de BIC. Los dos eventos adversos fueron tanto de grado 1 como asintomáticos. Estos datos de seguridad verifican el impacto clínico de las pautas de gestión del tratamiento.

El ingrediente farmacéutico activo de Ayvakit es avapritinib, que puede inhibir selectiva y fuertemente las quinasas mutantes KIT y PDGFRA. El fármaco es un inhibidor de tipo I diseñado para dirigirse a la conformación de la quinasa activa; todas las quinasas oncogénicas señalan a través de esta conformación. Se ha demostrado que avapritinib tiene una amplia gama de efectos inhibidores sobre mutaciones de KIT y PDGFRA relacionadas con GIST, incluida una fuerte actividad contra mutaciones de bucle de activación relacionadas con la resistencia a las terapias aprobadas actualmente.

En comparación con los inhibidores de múltiples quinasas aprobados, avapritinib es significativamente más selectivo para KIT y PDGFRA que otras quinasas. Además, avapritinib tiene un diseño único para unirse e inhibir selectivamente el KIT de mutación D816, que es un impulsor de enfermedad común en aproximadamente el 95% de los pacientes con mastocitosis sistémica (SM). Los estudios preclínicos han demostrado que avapritinib puede inhibir fuertemente el KIT D816V con potencia sub-nanomolar y tiene una actividad mínima fuera del objetivo.

Ayvakit fue aprobado por la FDA de EE. UU. En enero de 2020 para el tratamiento de pacientes adultos con GIST irresecable o metastásico que portan una mutación en el exón 18 del gen del receptor alfa del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFRA) (incluida la mutación PDGFRA D842V). Cabe mencionar que Ayvakit es la primera terapia de precisión aprobada para GIST y el primer fármaco con alta actividad contra GIST con mutación en el exón 18 del gen PDGFRA.

CStone Pharmaceuticals llegó a un acuerdo exclusivo de cooperación y licencia con Blueprint Medicines y obtuvo los derechos de desarrollo y comercialización de tres fármacos candidatos, incluido Ayvakit en la Gran China. En marzo de este año, CStone Pharmaceuticals anunció la presentación de una nueva solicitud de listado de medicamentos para avapritinib en Taiwán, China. En abril de este año, CStone Pharmaceuticals anunció que la Administración Nacional de Productos Médicos (NMPA) aceptará solicitudes para el nuevo fármaco avapritinib, que cubren 2 indicaciones, a saber: (1) Para el tratamiento de pacientes portadores del receptor alfa del factor de crecimiento derivado de plaquetas ( PDGFRA) Pacientes adultos con GIST irresecable o metastásico con mutaciones en el exón 18 (incluida la mutación PDGFRA D842V); (2) Pacientes adultos con GIST metastásico o irresecable de cuarta línea. Esta es la primera solicitud de inclusión de nuevos medicamentos de CStone&aceptada por la NMPA, lo que marca un paso importante en la transformación comercial de la empresa GG.