Amgen Lumakras tiene una gran eficacia en el tratamiento del cáncer de pulmón mutante KRAS G12C

Amgen anunció recientemente en la reunión anual de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO) de 2021 que el medicamento contra el cáncer dirigido Lumakras (sotorasib) para el tratamiento de tumores sólidos con mutación KRAS G12C positivos en el estudio de fase 2 CodeBreaK 100 de cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) Los datos de supervivencia general (SG), los datos de remisión, los datos de subgrupos y los datos de análisis de biomarcadores de la cohorte.

Estos datos provienen de 124 pacientes evaluables, la mayoría de los cuales (81%) han recibido previamente quimioterapia a base de platino e inmunoterapia PD-1 / PD-L1. En el punto de corte de los datos (15 de marzo de 2021), la mediana de seguimiento fue de 15,3 meses y la mediana de supervivencia general (SG) fue de 12,5 meses. La tasa de respuesta objetiva (ORR) fue del 37,1%, la duración de la respuesta (DOR) fue de 11,1 meses y la tasa de control de la enfermedad (DCR) fue del 80,6%. Un total de 4 pacientes lograron remisión completa (RC) y 42 pacientes lograron remisión parcial (RP).

El análisis exploratorio mostró que se observó una respuesta tumoral constante a Lumakras en una serie de subgrupos de biomarcadores, incluido un subgrupo de pacientes estratificados por niveles de expresión de PD-L1 basales y un subgrupo de pacientes con mutaciones STK11. En el subgrupo de pacientes estratificados por expresión de PD-L1 basal (n=86), se observaron respuestas y reducción del tumor en todos los niveles de expresión de PD-L1 basales, y la tasa de remisión del grupo negativo de PD-L1 fue 48 % (TPS< 1%).="" se="" observó="" una="" eficacia="" mejorada="" de="" lumakras="" en="" el="" grupo="" mutante="" stk11="" de="" keap1="" de="" tipo="" salvaje="" (n="22)." la="" mediana="" de="" supervivencia="" libre="" de="" progresión="" (slp)="" fue="" de="" 11,0="" meses="" y="" la="" mediana="" de="" sg="" fue="" de="" 15,3="">

Los datos anteriores se han publicado en" New England Journal of Medicine" al mismo tiempo. El primer autor del artículo, el Dr. Ferdinandos Skoulidis, profesor asistente de oncología de tórax / cabeza y cuello en el MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas, dijo:" Lumakras es el primer inhibidor de KRASG12C que muestra beneficios generales para la supervivencia. Estos datos representan KRAS G12C. Un avance importante para el NSCLC mutante. En este caso, la eficacia de los programas de atención estándar es subóptima. KRAS siempre ha sido uno de los objetivos terapéuticos más desafiantes en la investigación del cáncer, y estos cambios en la práctica dan como resultado aquellos a los que no se ha dirigido previamente. Aporta esperanza a los pacientes con mutaciones de KRAS G12C de las opciones de tratamiento."

Lumakras es un inhibidor de KRASG12C que fue aprobado por la FDA de EE. UU. El 28 de mayo de este año para el tratamiento de mutaciones de KRAS G12C, no inflamatorios localmente avanzados o metastásicos que han recibido previamente al menos una terapia sistémica y métodos de prueba aprobados por la FDA. Pacientes adultos con cáncer de pulmón de células pequeñas (NSCLC).

Vale la pena mencionar que Lumakras es la primera terapia dirigida de KRAS aprobada después de casi 40 años de investigación. Es el primer y único objetivo aprobado para el tratamiento de pacientes con CPCNP localmente avanzado o metastásico con mutaciones de KRAS G12C. A terapia. Hay 2,2 millones de casos de cáncer de pulmón recién diagnosticados en todo el mundo cada año, y el NSCLC representa aproximadamente el 84%. Las mutaciones de KRAS representan aproximadamente el 25% de las mutaciones de NSCLC; entre ellos, KRAS G12C es una de las mutaciones impulsoras más comunes en NSCLC, y ahora se ha convertido en un" drugable" objetivo. En los Estados Unidos, aproximadamente el 13% de los pacientes con CPCNP no escamoso son portadores de la mutación KRAS G12C.

El ingrediente farmacéutico activo de Lumakras es sotorasib, que es el primer inhibidor de KRAS G12C en entrar en desarrollo clínico. A principios de diciembre de 2020, la FDA de EE. UU. Otorgó a sotorasib la Calificación de medicamentos innovadores (BTD) y la Calificación de revisión de oncología en tiempo real (RTOR). A fines de enero de 2021, el Centro de Evaluación de Medicamentos (CDE) de la Administración Nacional de Productos Médicos (NMPA) de China otorgó a sotorasib la calificación de Medicamento de Terapia Avanzada. Esta es la primera vez que Amgen ha presentado un" fármaco de terapia revolucionaria" solicitud de certificación en China, y también es el primer" fármaco terapéutico revolucionario" solicitud de certificación desde que alcanzó una cooperación estratégica con BeiGene.

estructura química del sotorasib (AMG510)

KRAS G12C es la mutación de KRAS más común en NSCLC. En los Estados Unidos, alrededor del 13% de los pacientes con adenocarcinoma de CPCNP tienen mutaciones de KRAS G12C, y cada año se diagnostican alrededor de 25.000 nuevos pacientes como CPCNP con mutaciones de KRAS G12C. Para los pacientes con NSCLC mutante KRAS G12C que han fracasado en el tratamiento de primera línea, las opciones de tratamiento son muy limitadas y hay muchas necesidades médicas no cubiertas. Para los pacientes con NSCLC mutante KRAS G12C de segunda línea, el efecto del tratamiento actual no es ideal, la tasa de remisión es del 9-18% y la mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) es de solo 4 meses.

KRAS es uno de los primeros oncogenes descubiertos. Sus mutaciones están presentes en aproximadamente una cuarta parte de los tumores humanos. Es uno de los objetivos más claros en el campo del desarrollo de fármacos oncológicos. Desafortunadamente, a pesar de las perspectivas prometedoras, KRAS casi no ha podido conquistar durante mucho tiempo. Esto se debe a que la proteína es una estructura casi esférica sin rasgos distintivos sin sitios de unión obvios, y es difícil sintetizar un sitio de unión dirigido. E inhibe el compuesto activo. Esto también hace que KRAS sea un sinónimo de" incapaz de drogar" objetivo en el campo de la investigación y el desarrollo de fármacos oncológicos.

Sotorasib (AMG 510) es uno de los primeros inhibidores de moléculas pequeñas que se dirigió con éxito a KRAS y entró en el desarrollo clínico humano. Puede apuntar a la proteína KRAS que lleva la mutación G12C. El sotorasib inhibe de forma específica e irreversible su actividad de pro-proliferación al bloquear la proteína KRAS mutante G12C en un estado de unión a GDP no activado.

Al desarrollar sotorasib, Amgen se ha enfrentado a uno de los desafíos más graves en la investigación del cáncer en los últimos 40 años. Sotorasib es el primer inhibidor de KRASG12C que ingresa a la clínica. Actualmente, CodeBreaK, el proyecto clínico más extenso, se está explorando en 10 combinaciones de medicamentos en 4 continentes alrededor del mundo. En poco más de 2 años, el proyecto CodeBreaK también ha establecido el conjunto de datos clínicos más profundo y ha realizado investigaciones en más de 800 pacientes con 13 tipos de tumores.