Skysona: ¡La primera terapia génica para tratar la leucodistrofia suprarrenal cerebral (CALD)! --- 2/2

Skysona es una terapia génica de una sola vez que utiliza el vector lentiviral Lenti-D (LVV) para la transducción in vitro y agrega una copia funcional del gen ABCD1 a las propias células madre hematopoyéticas (HSC) del paciente &. La adición del gen ABCD1 funcional puede producir proteína ALD (ALDP) en el cuerpo del paciente &, que se cree que ayuda a la descomposición de VLCFA. Se espera que la expresión de ALDP y el papel de Skysona duren toda la vida. El propósito del tratamiento con Skysona es prevenir la progresión de CALD, preservando así la función nerviosa tanto como sea posible, incluida la preservación de la función motora y las habilidades de comunicación. Es importante destacar que con el tratamiento con Skysona, no es necesario obtener un HSC de donante de otra persona.

Anteriormente, la única opción de tratamiento disponible para los pacientes con CALD era el trasplante de células madre de donantes, llamado trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (alo-TCMH), que se asociaba con complicaciones potenciales graves y mortalidad, cuando no había un hermano donante compatible (MSD). ) los pacientes tienen un mayor riesgo. Se estima que más del 80% de los pacientes diagnosticados con CALD no tienen TME.

Proceso de tratamiento Skysona

La Unión Europea aprobó Skysona basándose en los datos de eficacia y seguridad del estudio Fase 2/3 Starbeam (ALD-02). Además, el estudio de fase 3 ALD-104 (N=19) está en curso. Todos los pacientes que hayan completado el estudio ALD-102 y aquellos que completarán el estudio ALD-104 deberán participar en el estudio de seguimiento a largo plazo (LTF-304).

El criterio de valoración principal de eficacia del estudio clave ALD-102 es la supervivencia 2 años después del tratamiento sin ninguna de las 6 disfunciones principales (DMF), no recibir el segundo trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (alo-TCMH) o La proporción de pacientes que recibieron rescataron células y no se retiraron ni perdieron el seguimiento en 2 años. Seis MFD son discapacidades graves que se encuentran comúnmente en CALD y se considera que tienen el impacto más profundo en la capacidad del paciente¶ vivir de forma independiente: pérdida de comunicación, ceguera cortical, necesidad de alimentación gástrica, incontinencia general, dependencia de la silla de ruedas y pérdida total de la movilidad autónoma.

Hasta octubre de 2020, 32 pacientes habían recibido tratamiento con Skysona en el estudio ALD-102, y 30 de ellos pueden ser evaluados a los 24 meses de seguimiento. A la fecha de corte de los datos, el 90% (27/30) de los pacientes alcanzaron el criterio de valoración de supervivencia libre de DMF en el mes 24. Como se mencionó anteriormente, dos pacientes se retiraron del estudio según el criterio del investigador &. y un paciente experimentó una progresión rápida de la enfermedad al principio del estudio, lo que provocó esclerosis múltiple y la muerte subsiguiente.

En el estudio ALD-102, 26 de 28 pacientes evaluables tenían una puntuación de función neurológica (NFS) de ≤1 hasta los 24 meses. Entre ellos, 24 pacientes no tuvieron cambios en la NFS, lo que indica que la función neurológica de la mayoría de los pacientes se mantiene. Todos los pacientes que completaron el estudio ALD-102 participaron en el seguimiento a largo plazo del estudio LTF-304.

Skysona mostró un efecto duradero sobre la supervivencia sin MFD. La mayoría de los pacientes (26/27, 96,3%) que participaron en el estudio LTF-304 seguían vivos y no tenían MFD en el último seguimiento. La mediana de seguimiento fue de 3,2 años (38,6 meses; mínimo: 13,4 meses; máximo: 82,7 meses). Se siguió a catorce pacientes durante al menos el quinto año. Un paciente que ingresó al estudio LTF-304 rechazó un seguimiento adicional.

En este estudio, la seguridad / tolerabilidad de las opciones de tratamiento (incluida la movilización / recogida de células individuales, el acondicionamiento y la infusión de Skysona) reflejan principalmente los efectos conocidos de la movilización / aféresis y el acondicionamiento. Las reacciones adversas de Skysona observadas en los ensayos clínicos incluyen cistitis viral, pancitopenia y vómitos.

En los ensayos clínicos (ALD-102 / LTF-304 y ALD-104) en 51 pacientes que recibieron tratamiento con Skysona, no se notificó enfermedad de injerto contra huésped (EICH), fracaso o rechazo del injerto y muerte relacionada con el trasplante (TRM). , Lentivirus activo de replicación. Se encontró expansión clonal que condujo a la clonalidad en pacientes tratados con Skysona. Aunque no hay informes de mutaciones de inserción mediadas por vectores lentivirales que causen tumores, como mielodisplasia, leucemia o linfoma asociados con Skysona, todavía existe un riesgo teórico de tumores malignos después del tratamiento con Skysona.