Nature Sub-Journal: Los inhibidores de PI3K están a punto de marcar el comienzo de un gran brote

La fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K) está ampliamente sobreactivada en el cáncer y los trastornos inmunitarios, lo que lleva a las personas a dedicarse al desarrollo de inhibidores terapéuticos de PI3K. Aunque existen problemas como la mala tolerancia a los fármacos y la resistencia a los fármacos, algunos inhibidores de PI3K han sido aprobados para su comercialización, y docenas de inhibidores de pan-PI3K selectivos de subtipo e individuales se encuentran en la etapa de desarrollo clínico. Se espera que haya más en el futuro. Se lanzaron múltiples inhibidores de PI3K. Predecimos que el campo de los inhibidores de PI3K está a punto de marcar el comienzo de una gran explosión, y se espera que se lancen al mercado fármacos de gran éxito.

La sub-revista Nature publicó una revisión de la investigación sobre inhibidores de PI3K, recopiló hallazgos importantes en la investigación clínica para promover la aplicación adicional de los inhibidores de PI3Kα y PI3Kδ, y resumió las lecciones y oportunidades futuras en este campo. Además de dirigirse a las células cancerosas, la nueva evidencia demuestra el potencial de los inhibidores de PI3K en la inmunoterapia contra el cáncer. Este artículo revisa los hallazgos importantes en la investigación clínica para promover la aplicación adicional de los inhibidores de PI3Kα y PI3Kδ, y resume las lecciones y las oportunidades futuras en este campo.

Las 3-quinasas de fosfatidilinositido (PI3K) es una quinasa de fosfatidilinositol intracelular que tiene actividad quinasa de fosfatidilinositol así como actividad quinasa de serina / treonina (Ser / Thr).

PI3K se puede dividir en tres categorías, de las cuales la más estudiada es la PI3K tipo I. Este tipo de PI3K es un heterodímero que consta de una subunidad reguladora p85 y una subunidad catalítica p110 (codificada por el gen PIK3CA). Hay cuatro tipos de subunidades catalíticas: α, β, δ y γ. Entre ellos, α, β y δ corresponden a las subunidades reguladoras p85α, p85β o p55; y γ corresponden a las subunidades reguladoras p101 y p84 / 87. La subunidad reguladora tiene el dominio SH2, que puede reconocer el dominio quinasa intracelular de RTK y desencadenar la activación de la subunidad catalítica p110.

En estudios de modelos tumorales in vitro y de xenoinjerto, se encuentra que los inhibidores de PI3K tienen un efecto antiproliferativo sobre las células cancerosas, en lugar de citotoxicidad; sin embargo, no se puede descartar que los inhibidores de PI3K puedan afectar las células tumorales y el estroma tumoral, la angiogénesis y el sistema inmunológico. El efecto combinado provoca la muerte de las células cancerosas.

Nueva evidencia muestra que los inhibidores de PI3K no requieren una administración continua. La administración intermitente no solo se tolera mejor, sino que también puede ser más eficaz como método contra el cáncer.

La tolerancia de los inhibidores de PI3K sigue siendo un problema. Los eventos adversos incluyen hiperglucemia, diarrea, toxicidad e infección relacionada con el sistema inmunitario. Mejorar la selectividad de los isómeros de PI3K será la clave para el desarrollo posterior de tales inhibidores.

Para los inhibidores de PI3Kα, un avance clave será la determinación de dosis de fármaco más toleradas basadas en la terapia de combinación para aumentar la sensibilidad del cáncer de mama.

La función biológica de PI3Kδ es más complicada de lo esperado. Inhibir PI3Kδ in vivo mientras se observa el fenómeno de activación inmune e inmunosupresión, que plantea desafíos para la inhibición a largo plazo de PI3Kδ para tratar la inflamación y las enfermedades autoinmunes. En la actualidad, no está completamente claro si estas reacciones adversas son causadas por compuestos que inhiben otros subtipos de PI3K como PI3Kγ.

Actualmente, los inhibidores de PI3Kδ se utilizan principalmente en el tratamiento de varios cánceres, incluidos los tumores malignos de células B y los tumores sólidos. Se ha confirmado la función de PI3Kδ en neoplasias malignas de células B, pero debido a su toxicidad, los inhibidores de PI3Kδ se posicionan como una opción de tratamiento para otros fármacos nuevos y / o fracasos de quimioterapia.

Un resultado interesante del estudio en pacientes con CLL es que las interrupciones del tratamiento causadas por eventos adversos no tuvieron un impacto negativo en el impacto clínico y, de hecho, mejoraron la supervivencia general. Especulamos que al menos algunos eventos adversos son signos de inducir respuestas inmunes del huésped, que pueden usarse como efectos inmunes antitumorales.