Merck tepotinib: el primer inhibidor del MET en el mundo, tiene un fuerte efecto en el tratamiento de pacientes con mutaciones de salto de 14 estrobúnidos

Recientemente, los resultados positivos de un estudio clave de Fase II VISION de un solo brazo (NCT02864992) que evalúa el fármaco anticancerígeno dirigido de Merck KGaA tepotinib en el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) se publicaron en el New England Journal of Medicine (NEJM). Tepotinib es un inhibidor del MET altamente selectivo para el tratamiento de pacientes con CNA metastásico cuyos tumores tienen mutaciones que causan la omisión del exón 14 del gen MET (METex14).

En términos de supervisión, tepotinib fue aprobado en Japón en marzo de este año y se convirtió en el primer inhibidor oral del MET en el mundo. Sus indicaciones son: tratamiento de pacientes NSCLC no resecables, avanzados o recurrentes con cambios de METex14. Actualmente, tepotinib está siendo objeto de revisión prioritaria por la FDA de los Estados Unidos y anteriormente se le ha concedido la designación de medicamentos innovadores (BTD).

La estructura química de tepotinib (fuente de la imagen: chemicalbook.com)

En pacientes con NSCLC, las mutaciones en el sitio de empalme se producen en aproximadamente 3-4%, lo que resulta en la pérdida de transcripción en el exón 14 del gen del controlador oncogénico MET. El estudio VISION evaluó la eficacia y seguridad de tepotinib en esta población de pacientes. En el estudio, los pacientes con CNM avanzado o metastásico que se confirmaron que habían omitido cambios en METex14 recibieron tepotinib en monoterapia (500 mg una vez al día). La variable principal es la tasa de respuesta objetiva (ORR) en pacientes que han sido sometidos a una revisión independiente y han sido seguidos durante al menos 9 meses. La tasa de remisión se analizó en función de si la biopsia líquida (LBx) o la biopsia de tejido (TBx) detectaron cambios de salto METex14.

A 1 de enero de 2020, un total de 152 pacientes han recibido tratamiento con tepotinib y 99 pacientes han sido seguidos durante al menos 9 meses. En el grupo de biopsia combinada (LBx o TBx), el ORR determinado por la evaluación de revisión independiente fue del 46% (95%CI: 36-57), y la mediana de la duración de la respuesta (DOR) fue de 11,1 meses (95%CI: 7,2-NE). Entre 66 pacientes en el grupo de biopsia de LBx, el ORR fue del 48% (IC del 95%: 36-61), y en los 60 pacientes en el grupo de biopsia TBx, el ORR fue del 50% (IC del 95%: 37-63), y hubo 27 pacientes Se obtuvieron resultados positivos basados en 2 métodos de biopsia.

El investigador de la investigación evaluó y determinó que el ORR era del 56% (95%IC: 45-66), y la tasa de remisión era similar independientemente del tratamiento anterior para el cáncer de pulmón avanzado o metastásico. En este estudio, el investigador de la investigación creyó que la incidencia de eventos adversos de grado 3 relacionados con el tratamiento con tepotinib fue del 28%, incluyendo edema periférico (7%). Los acontecimientos adversos dieron lugar a la interrupción permanente de tepotinib en el 11% de los pacientes.

A nivel mundial, el cáncer de pulmón es el tipo más común de cáncer y la principal causa de muertes por cáncer, con 2 millones de diagnósticos y 1,7 millones de muertes cada año. Se han encontrado cambios en la vía de señalización del MET (incluyendo mutaciones por omisión en el exón 14 del MET y amplificación del MET) en muchos tipos de cáncer, incluyendo el NSCLC, que están relacionados con el comportamiento agresivo tumoral y el mal pronóstico clínico. Se estima que los cambios en la vía de señalización MET ocurren en 3-5% de los pacientes con NSCLC.

Tepotinib es un inhibidor oral de la quinasa del MET que se encuentra en Merck. Puede inhibir fuertemente y de forma selectiva los cambios de MET (gen), incluyendo la mutación de salto DEL exón 14 de MET, la amplificación de MET o la sobreexpresión de proteínas MET. La señal oncogénica de MET tiene el potencial de mejorar el pronóstico de pacientes con tumores agresivos portadores de estos cambios específicos de MET. Además de NSCLC, Merck también está evaluando activamente el tepotinib en combinación con nuevas terapias para otras indicaciones tumorales.

En mayo de este año, Tabrecta, inhibidor del MET de Novartis (capmatinib), recibió la aprobación acelerada de la FDA de los Estados Unidos para el tratamiento de pacientes metastásicos con mutaciones de salto METex14, incluidos pacientes tratados en primera línea (nóve) y pacientes previamente tratados (tratados), independientemente del tipo de tratamiento previo.

Vale la pena mencionar que Tabrecta es el primer tratamiento aprobado por la FDA de los Estados Unidos para metex14 metastásico mutado NSCLC. En los ensayos clínicos, la tasa de respuesta global (ORR) de Tabrecta en pacientes tratados con metex14 fue del 68% y el 41%, respectivamente.

En China, a finales de julio de este año, el savolitinib inhibidor del MET de Hutchison Medicine fue incluido en la revisión prioritaria de la Administración Nacional de Alimentos y Medicamentos. El medicamento se utiliza para tratar a los pacientes con NSCLC con cambios de omisión de METex14. Esta es la primera nueva aplicación de fármacos para Volitinib en todo el mundo y la primera nueva aplicación de fármacos para inhibidores selectivos del MET en China.

Los datos del estudio clínico de Fase II (NCT02897479) anunciados en la Reunión Anual de ASCO en 2020 mostraron que en pacientes con eficacia evaluable de volitinib en el tratamiento de la mutación METex14 skip NSCLC, la tasa de respuesta objetiva (ORR) fue del 49,2%, y la tasa de control de la enfermedad (DCR) ) fue del 93,4%, y la duración de la remisión (DOR) fue de 9,6 meses.