La aplicación de etiqueta ampliada del tratamiento Keytruda de Merck para el cáncer de mama triple negativo no recibe el apoyo de la FDA

Recientemente, el grupo asesor de expertos de la Administración de Drogas y Alimentos (FDA) de EE. UU. Votó unánimemente en contra de la aprobación acelerada de Keytruda, la superestrella de IO de Merck, por un voto de 10 a 0. La votación fue aprobada por GG. (pembrolizumab). Busque expandir la aplicación de la etiqueta en las indicaciones de cáncer de mama triple negativo (TNBC) hasta que la empresa pueda proporcionar más datos del ensayo clínico de fase III de KEYNOTE-522."

Esto significa que el gigante farmacéutico ha recibido un desaire poco común, y este desaire ha sido claramente señalado desde la reunión del martes. De hecho, la semana pasada, el personal de la FDA de EE. UU. Hizo una evaluación negativa de los resultados del estudio KEYNOTE-522. Expresaron dudas al respecto y señalaron que ni el diseño del estudio ni los resultados apoyan a los pacientes con TNBC en la etapa inicial de alto riesgo. Terapia anti-PD-1 aprobada en la terapia adyuvante. Los 10 miembros del panel estuvieron de acuerdo con la evaluación del&de la FDA de EE. UU. De que Merck debería esperar datos más claros de KEYNOTE-522.

Este ensayo aleatorio KEYNOTE-522 comparó Keytruda y placebo en combinación con quimioterapia en un entorno neoadyuvante, y como monoterapia en un entorno adyuvante, en 1174 pacientes con TNBC temprano de alto riesgo. Los criterios de valoración primarios comunes son la tasa de respuesta patológica completa (pCR) y la supervivencia libre de eventos (SSC), mientras que la supervivencia general (SG) se evalúa como el objetivo secundario principal. Los primeros datos del análisis intermedio de KEYNOTE-522 publicados en 2019 mostraron que, en comparación con la quimioterapia sola, el número de pacientes con TNBC que lograron pCR después de agregar Keytruda a la quimioterapia aumentó significativamente, con tasas de 64,8% y 51,2%, respectivamente, y la la diferencia de tratamiento fue del 13,6%.

Los datos de análisis intermedios más recientes mostraron que las tasas de pCR del grupo de tratamiento con Keytruda y el grupo de placebo fueron del 63% y 55,5%, respectivamente, según la diferencia en las tasas de todos los pacientes aleatorizados" solo 7.5%" ;. Los expertos de la FDA de EE. UU. Creen que, independientemente del estado del tumor PD-L1, el pCR del neoadyuvante Keytruda solo muestra&"mejora mínima GG"; y tiene&"dudoso significado clínico"." Además, el criterio de valoración de la SSC no alcanzó su umbral de significación estadística preespecificado y aún era inmaduro; el criterio de valoración del sistema operativo no se pudo probar formalmente y era inmaduro. Se espera que los próximos datos de análisis intermedios se publiquen en el tercer trimestre de 2021.

Al mismo tiempo, el personal de la FDA de EE. UU. También señaló que, en comparación con el placebo, los pacientes tratados con Keytruda tuvieron más eventos adversos (EA) o reacciones a la infusión inmunomediados. Además, 4 de los pacientes que recibieron el tratamiento farmacológico de Merck fallecieron. Los revisores creen que esto puede deberse a eventos adversos inmunomediados." La adición de Keytruda se asocia con una mayor toxicidad causada por un aumento de los EA inmunomediados, algunos de los cuales pueden ser graves, irreversibles y / o requerir medicación de por vida para pacientes potencialmente curables o sanos.

En 2019, la FDA de EE. UU. Aprobó Roche Tecentriq (atezolizumab, atezolizumab) en combinación con quimioterapia para pacientes adultos con TNBC positivo para PD-L1, irresecable, localmente avanzado o metastásico. Las ventas de Tecentriq en el cuarto trimestre de 2020 fueron de 723 millones de francos suizos (801 millones de dólares estadounidenses), un aumento del 25% con respecto al mismo período del año anterior. Merck lo siguió de cerca. En noviembre de 2020, Keytruda fue aprobado por la FDA de EE. UU. Para su primera indicación de cáncer de mama. En ese momento, la FDA de EE. UU. Aprobó su uso en combinación con quimioterapia para tratar la recidiva local, los TNBC irresecables o metastásicos. Pacientes cuyos tumores expresan PD-L1 y su puntuación positiva global es de 10 o más. Actualmente, Merck busca ampliar su etiqueta para incluir el tratamiento de pacientes con TNBC en etapa temprana de alto riesgo, combinar la quimioterapia en la terapia neoadyuvante y usarla como un solo fármaco para el tratamiento adyuvante posoperatorio. La FDA de EE. UU. Ha fijado la fecha de acción prevista para la aprobación de esta indicación como el 29 de marzo.

Merck señaló que el estudio KEYNOTE-522 alcanzó uno de los criterios de valoración clínicos primarios duales de la pCR. Roy Baynes, director global de desarrollo clínico de la compañía, dijo: “Aunque la compañía está decepcionada con los resultados de la reunión de hoy, creemos que Keytruda puede ayudar a satisfacer las necesidades médicas no cubiertas de estos pacientes. Los resultados de KEYNOTE-522 de Merck son&# 39, lleno de confianza', incluidas las tasas de pCR y' alentador' datos provisionales de EFS, y continuará cooperando con la FDA de EE. UU. para revisar nuestra solicitud."

De hecho, antes de la votación, el Dr. Richard Pazdur, director del Centro de Excelencia en Oncología de la FDA de EE. UU., Quien dirigió el grupo asesor, había advertido personalmente a Merck, porque la compañía básicamente espera y adivina que el estudio KEYNOTE-522 será estadísticamente es positivo, así que anteponga la aprobación acelerada a los datos. El revisor dijo: "La FDA de EE. UU. Ha expresado repetidamente su preocupación por el diseño y los resultados del ensayo KEYNOTE-522 a Merck y ha desalentado la presentación de esta solicitud de comercialización". Y en una reunión en 2016, la agencia declaró: “Propuesta El aumento del 15% en la tasa de pCR puede no ser suficiente para predecir la mejora del pronóstico a largo plazo de los pacientes con TNBC temprano."

Incluso los defensores de los consumidores en el grupo de expertos votaron&"no pasar GG" y decidieron esperar más resultados de ensayos porque notaron que el tratamiento es altamente tóxico para los pacientes, pero sus beneficios aún son inciertos. Todavía no saben lo que esperan razonablemente lograr.

La representante de pacientes Natalie Portis dijo: "Aunque la FDA de EE. UU. Ha dicho que esperaremos a que se complete la aprobación, estoy un poco confundida por qué tenemos que tener tanta prisa". La opinión de algunos panelistas es que necesitan ver a" Evidencia sólida" de beneficios de supervivencia, no de predicciones proporcionadas por Merck.

Esta votación fue una reunión increíble en muchos sentidos. La ODAC generalmente votará a favor y en contra de un medicamento, generalmente con el apoyo entusiasta de los reguladores de medicamentos para dar luz verde, en lugar de pedirle a una compañía farmacéutica que simplemente espere datos más maduros. Esta votación también evitó una pregunta sobre por qué Merck decidió acelerar el proceso de aprobación, a pesar de que la FDA señaló claramente que iban en la dirección equivocada.

Quizás, Merck se ha acostumbrado a ganar con su combinación de Keytruda / quimioterapia, así que elija avanzar rápidamente, esperando la experiencia pasada para ayudarlos a aprobar la aprobación. Por el contrario, tras la partida de su veterano director de asuntos (CSO) Roger Perlmutter y la jubilación del director ejecutivo Ken Frazier, la aprobación acelerada fracasó. El incidente pareció marcar una señal inquietante de que la principal compañía farmacéutica mundial de&también se enfrenta a la confusión.

De hecho, Merck presentó esta solicitud en mayo de 2020, mucho antes de la reciente jubilación del Dr. Palmut. Merck dijo:" La razón por la que presentamos esta solicitud es porque no se han satisfecho las necesidades masivas de este grupo de pacientes, y porque nosotros y otros expertos en el campo creemos firmemente en el poder de los datos."