Merck evobrutinib: ¡el primer inhibidor de BTK para reducir biomarcadores clave de daño / inflamación nerviosa!

El gigante farmacéutico alemán Merck (Merck KGaA) anunció recientemente datos de un ensayo de fase II aleatorizado controlado con placebo en la 73ª Reunión Anual de la Academia Estadounidense de Neurología (AAN) en 2021. El ensayo mostró que en pacientes con esclerosis múltiple (EM), El tratamiento oral y altamente selectivo con evobrutinib con inhibidor de BTK redujo significativamente los niveles de cadenas ligeras de neurofilamentos en sangre (NfL), que es un biomarcador clave de daño e inflamación nerviosos.

Vale la pena mencionar que evobrutinib es el primer y único inhibidor de BTK que se ha demostrado que reduce los biomarcadores clave de daño e inflamación de los nervios en pacientes con EM. Los niveles elevados de NfL en la sangre están asociados con el daño neuronal y la inflamación, y pueden predecir la futura atrofia cerebral y la progresión de la enfermedad.

El profesor Jens Kuhle, director del Centro de Esclerosis Múltiple del Hospital Universitario de Basilea, Suiza, dijo: “Blood NfL es un biomarcador que puede monitorear la actividad de la enfermedad y la respuesta al tratamiento. Esto puede ser menos oneroso y más sensible que otros indicadores clínicos estándar para pacientes con EM. Estos datos proporcionan información clave sobre el posible papel de evobrutinib en la regulación del curso clínico de la esclerosis múltiple y muestran además que la inhibición de BTK por evobrutinib puede reducir el daño tisular asociado con la esclerosis múltiple."

En este ensayo de fase II controlado con placebo de evobrutinib en pacientes con esclerosis múltiple recidivante (EMR), un análisis post-hoc evaluó 166 pacientes con valores de NfL basales y al menos un valor de NfL post-basales. Los datos mostraron que, en comparación con el grupo de placebo, el grupo de evobrutinib 75 mg dos veces al día (dos veces al día) tuvo la mayor disminución relativa en los niveles de NfL en las semanas 12 y 24. Actualmente, el régimen de dosificación de dos veces al día con una exposición equivalente a 75 mg dos veces al día se está evaluando en el proyecto de fase III, que prevé completar la inscripción de pacientes en 2021.

Los principales resultados de este estudio de fase II se publicaron en el New England Journal of Medicine en 2019. Dado que el aumento de NfL está relacionado con la discapacidad clínica y la atrofia cerebral de la EM, estos resultados, combinados con datos de ensayos clínicos previos que confirmaron la reducción de las lesiones T1 Gd + y la tasa de recurrencia anual (ARR), respaldan aún más la hipótesis de que la inhibición de BTK con evobrutinib también puede afectar el sistema nervioso central. Aspectos inflamatorios y progresivos de la EM en el sistema nervioso (SNC).

En otro informe oral en la reunión anual de la AAN, se probaron los niveles de BTK y BTK activado (fosforilado) (pBTK) en células B aisladas de pacientes con RMS. Los resultados apoyan aún más el efecto de evobrutinib en la patología del SNC de los pacientes con EM. pBTK se expresa en gran medida en los subconjuntos de células B de los pacientes con RMS, incluidas las células B de memoria que expresan T-bet y CXCR3. Evobrutinib reduce la migración de las células B de memoria CXCR3+ a través de la monocapa de células endoteliales del SNC humano, lo que sugiere que evobrutinib puede afectar la actividad de las células B patógenas y regular la progresión de la EM.

Además, un análisis exploratorio que se anunciará en la conferencia en línea triMS el 27 de mayo evaluó la relación entre la distribución de evobrutinib en el líquido cefalorraquídeo (LCR) de los pacientes con RMS y la concentración plasmática. Se recolectaron muestras de plasma y líquido cefalorraquídeo de un subgrupo de pacientes con EM tratados con 75 mg dos veces al día en el estudio Fase II Open Label Extension (OLE). Se detectó evobrutinib en el líquido cefalorraquídeo de todos los pacientes incluidos en el análisis (n=9). La concentración de líquido cefalorraquídeo es básicamente la misma que la concentración plasmática libre. Esto indica que, además de inhibir la BTK en las células periféricas, evobrutinib también puede inhibir las células B y las células mieloides que expresan BTK en el SNC, lo que puede afectar la progresión de la enfermedad de la EM.

Danny Bar Zohar, MD, Director Global de Desarrollo Comercial de Merck Healthcare, dijo: “En general, los datos preclínicos y clínicos actuales muestran que evobrutinib puede inhibir los mecanismos de la EM implicados en la actividad y progresión de la enfermedad. Además, se ha publicado y presentado el sistema nervioso central. Las propiedades de penetración del sistema y la muy alta tasa de ocupación de BTK, estos hallazgos confirman aún más el gran potencial de evobrutinib en el tratamiento de pacientes con esclerosis múltiple."

La estructura química de evobrutinib (fuente de la imagen: medchemexpress.cn)

La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad inflamatoria crónica del sistema nervioso central y la enfermedad neurológica discapacitante no traumática más común en los jóvenes. Se estima que aproximadamente 2,8 millones de personas en todo el mundo padecen esclerosis múltiple. Aunque los síntomas pueden variar, los síntomas más comunes de la EM incluyen visión borrosa, entumecimiento u hormigueo en las extremidades y problemas de fuerza y ​​coordinación. El tipo de recurrencia de esclerosis múltiple es el más común.

Evobrutinib (M2951) se encuentra actualmente en desarrollo clínico para explorar su potencial como tratamiento para la esclerosis múltiple (EM). El fármaco es un inhibidor oral altamente selectivo de la tirosina quinasa de Bruton&(BTK). BTK juega un papel importante en el desarrollo y la función de una variedad de células inmunes, incluidos los linfocitos B y los macrófagos.

Evobrutinib está diseñado para inhibir las principales respuestas de las células B, como la proliferación, la liberación de anticuerpos y citocinas, sin afectar directamente a las células T. Se cree que la inhibición de BTK inhibe las células productoras de autoanticuerpos. Los estudios preclínicos han demostrado que la inhibición de BTK puede tener un efecto terapéutico sobre ciertas enfermedades autoinmunes. Actualmente, el proyecto de desarrollo clínico de fase III global está evaluando evobrutinib para el tratamiento de la EM. El proyecto incluye 2 estudios clave de fase III, EVOLUTION RMS 1 y 2. Evobrutinib se encuentra actualmente en desarrollo clínico y no ha sido aprobado por ningún país.