maralixibat Solicitud de inclusión en la UE: tratamiento del prurito colestático asociado con el síndrome de Alagille.

Mirum Pharma es una empresa biofarmacéutica dedicada al desarrollo de terapias innovadoras para tratar enfermedades hepáticas. Recientemente, la compañía anunció que ha presentado una solicitud de autorización de comercialización (MAA) para maralixibat, un inhibidor del transportador de ácidos biliares dependiente de sodio (ASBT) apical oral, a la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) para el tratamiento del prurito colestático de Alagille en pacientes con síndrome de ALGS. Mientras presentaba la solicitud de indicación de ALGS, Mirum retiró el MAA de maralixibat para el tratamiento de la colestasis intrahepática familiar progresiva tipo 2 (PFIC2) y planea volver a enviarlo después de obtener los resultados del estudio de fase 3 MARCH-PFIC en curso. La investigación está evaluando una gama más amplia de subtipos de PFIC y dosis más altas de maralixibat.

En términos de la regulación estadounidense, en marzo de este año, la FDA aceptó la Solicitud de Nuevo Fármaco (NDA) de maralixibat y otorgó una revisión prioritaria para el tratamiento del prurito colestásico en pacientes con ALGS ≥ 1 año de edad. La FDA ha designado a la NDA" Ley de tarifas de usuario de medicamentos recetados" (PDUFA) hasta el 29 de septiembre de 2021. Anteriormente, la FDA otorgó la designación de enfermedad pediátrica rara (RPDD) y la designación de fármaco innovador (BTD) al maralixibat.

La ALGS es una enfermedad hepática poco común y actualmente no existe un tratamiento reconocido, por lo que existe una necesidad médica importante y urgente no satisfecha. Maralixibat tiene el potencial de brindar la primera opción de tratamiento farmacológico para esta enfermedad devastadora y proporcionará un plan de tratamiento significativo que, en última instancia, reducirá la necesidad de un trasplante de hígado.

El maralixibat MAA consiste en un estudio ICONIC a largo plazo para el tratamiento de pacientes con ALGS. El estudio mostró que después de recibir tratamiento con maralixibat, la picazón mejoró significativamente (p< 0,0001)="" y="" otros="" marcadores="" de="" enfermedad="" hepática="" colestásica="" mejoraron.="" los="" datos="" del="" estudio="" iconic="" están="" respaldados="" por="" un="" nuevo="" análisis="" que="" incluyó="" una="" cohorte="" de="" pacientes="" con="" algs="" (n="84)" tratados="" con="" maralixibat="" y="" comparados="" con="" un="" grupo="" de="" control="" de="" historia="" natural.="" la="" tasa="" de="" supervivencia="" libre="" de="" eventos="" a="" los="" 6="" años="" fue="" hubo="" una="" mejora="" estadísticamente="" significativa="">< 0,0001),="" y="" el="" evento="" se="" definió="" como="" cirugía="" de="" derivación="" biliar,="" trasplante="" de="" hígado,="" descompensación="" hepática="" (ascitis="" que="" requiere="" tratamiento="" o="" sangrado="" por="" varices)="" o="">

Chris Peetz, presidente y director ejecutivo de Mirum, dijo: “Los datos de supervivencia sin eventos de 6 años, junto con los datos de investigación ICONIC publicados anteriormente, proporcionan un catalizador para acelerar la presentación de ALGS. Necesitamos proporcionar urgentemente maralixibat a los pacientes lo antes posible debido al lanzamiento del fármaco. Traerá un cambio importante en las opciones de tratamiento para los pacientes con esta rara y obstinada enfermedad hepática. El reciente análisis a largo plazo nos permite dar este importante paso en ALGS. Planeamos enviar maralixibat después de completar el estudio Fase 3 MARCH-PFIC. Se utiliza para aplicaciones normativas para todos los subtipos de PFIC."

mecanismo de acción y estructura química de maralixibat

El síndrome de Alagille (ALGS) es una enfermedad genética rara. Los conductos biliares son anormalmente estrechos, deformados y reducidos en número, lo que lleva a la acumulación de bilis en el hígado, que eventualmente se convierte en enfermedad hepática. Se estima que la incidencia de ALGS es de un caso por cada 30.000 personas. En los pacientes con ALGS, múltiples sistemas de órganos pueden verse afectados por mutaciones, incluidos el hígado, el corazón, los riñones y el sistema nervioso central.

La acumulación de ácidos biliares impide que el hígado funcione correctamente para eliminar los productos de desecho en la sangre. Según informes recientes, el 60% -75% de los pacientes con ALGS reciben un trasplante de hígado antes de convertirse en adultos. Los signos y síntomas causados ​​por el daño hepático por ALGS pueden incluir ictericia (coloración amarillenta de la piel), xantoma (que deforma los depósitos de colesterol debajo de la piel) y picazón. El prurito que experimentan los pacientes con ALGS es la más grave de todas las enfermedades hepáticas crónicas y ocurre a la edad de tres años en la mayoría de los niños afectados.

Maralixibat es un nuevo fármaco administrado por vía oral de absorción mínima en desarrollo. Se están evaluando varias enfermedades hepáticas colestásicas raras. maralixibat inhibe el transportador de ácidos biliares dependiente de sodio apical (ASBT), que hace que se excreten más ácidos biliares en las heces, lo que resulta en una disminución de los niveles de ácidos biliares sistémicos, lo que reduce potencialmente el daño hepático mediado por ácidos biliares y los efectos y complicaciones relacionados .

Hasta la fecha, más de 1600 pacientes han recibido tratamiento con maralixibat, incluidos más de 120 niños que han recibido maralixibat para ALGS y colestasis intrahepática familiar progresiva (PFIC). En el ensayo clínico de fase 2b ALGS llamado ICONIC, en comparación con los pacientes que tomaron placebo, los pacientes que tomaron maralixibat redujeron significativamente el ácido biliar y la picazón, redujeron los xantomas y aceleraron el crecimiento a largo plazo. En un estudio PFIC de fase 2, en un subconjunto de defectos BSEP genéticamente definidos (PFIC2, colestasis intrahepática familiar progresiva tipo 2), los pacientes mostraron una respuesta al tratamiento con maralixibat sin un aumento en la supervivencia del trasplante.

Anteriormente, la FDA otorgó al maralixibat la designación de fármaco innovador (BTD) para el tratamiento del prurito en pacientes con ALGS ≥ 1 año de edad y para el tratamiento de PFIC2. A lo largo del estudio, maralixibat fue generalmente bien tolerado y los eventos adversos relacionados con el tratamiento más comunes fueron diarrea y dolor abdominal. maralixibat se ha estudiado ampliamente y su base de datos de seguridad representa la base de datos más grande de inhibidores de ASBT. Hasta que se apruebe el maralixibat y pueda utilizarse con receta médica, los pacientes con ALGS pueden recibir tratamiento con maralixibat a través del programa de acceso ampliado de Mirum &.