Journal of Medicinal Chemistry: descubrimiento de compuestos antialérgicos de o-aminopiridinaalquinilo

Las enfermedades alérgicas son enfermedades crónicas. Las enfermedades alérgicas comunes incluyen alergias alimentarias, alergias a medicamentos, rinitis alérgica, asma, urticaria, eccema, conjuntivitis alérgica y dermatitis atópica. El cuerpo produce anticuerpos IgE específicos contra antígenos. característica. Debido a los complejos factores patógenos de las enfermedades alérgicas, los medicamentos antialérgicos se utilizan principalmente para corregir el desequilibrio del sistema inmunológico del cuerpo&e inhibir la inflamación alérgica. Sin embargo, los medicamentos tienen deficiencias, como fuertes efectos secundarios, un solo objetivo y una baja tasa de respuesta.

En la actualidad, el tratamiento básico para controlar e inhibir la inflamación alérgica es la terapia con anticuerpos, que se utiliza para el tratamiento de algunos pacientes con enfermedades alérgicas graves e incontrolables. Sin embargo, esta terapia tiene problemas como un ciclo de tratamiento largo, un cumplimiento deficiente del paciente y un costo elevado. Por lo tanto, el desarrollo de nuevos fármacos antialérgicos de molécula pequeña con una fuerte actividad antialérgica y bajas reacciones adversas tiene valor de aplicación clínica.

El grupo de Hu Youhong &, investigador del Instituto de Materia Médica de Shanghai, Academia de Ciencias de China, desarrolló una serie de inhibidores de cinasa de molécula pequeña de diarilalquinilo con características estructurales, como los inhibidores de FGFR (Eur. J. Med. Chem., 2017, 126: 122-132.), Un nuevo inhibidor selectivo antiinflamatorio de CSF-1R (J. Med. Chem., 2020, 63 (3): 1397-1414.).

Sobre esta base, el grupo de investigación de Hu Youhong&y el grupo de investigación de Tang Wei (investigador)&cooperaron para realizar un cribado fenotípico orientado a la actividad antialérgica de compuestos representativos de la biblioteca de quinasas en un modelo de mastocitos, y encontró que los inhibidores de cinasa tienen fuertes propiedades antialérgicas. Efectos alérgicos, y a través de la selección fenotípica para estudiar la fina relación estructura-actividad, se descubrió un nuevo tipo de potente compuesto antialérgico. Entre ellos, los compuestos representativos tienen una actividad antialérgica significativa tanto en RBL-2H3 como en mastocitos primarios murinos (PMC), y tienen un índice terapéutico grande (RBL-2H3: IC50 2,54 nM, CC50 377,4 nM; PMC: IC50 48,3 nM , CC50 836,1 nM). Además, el compuesto puede inhibir significativamente las vías de señales relacionadas de la activación y sensibilización de los mastocitos, y tiene buenas propiedades PK.

La eficacia in vivo muestra que el compuesto tiene efectos significativos en modelos de ratón con hipersensibilidad sistémica pasiva (PSA) e inflamación alérgica pulmonar inducida por ácaros del polvo doméstico, y tiene baja toxicidad; Los compuestos representativos han superado el análisis preliminar del zimograma y la comparación de experimentos con el inhibidor de SFK (quinasas de la familia Src) SU6656 mostró que estos compuestos ejercen actividad antialérgica inhibiendo las SFK. Esta investigación aporta nuevas ideas para el desarrollo de nuevos fármacos de tratamiento clínico antialérgico, seguros y eficaces.