eprenetapopt + venetoclax + Azacitidina en el tratamiento de la leucemia mieloide aguda (LMA) mutante TP53: ¡una tasa de remisión completa del 37%!

Aprea Therapeutics anunció recientemente que un ensayo clínico de fase 1/2 que evalúa eprenetapopt (APR-246) combinado convenetoclaxy la azacitidina para el tratamiento de primera línea de los pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA) mutante TP53 alcanzaron el criterio de valoración primario preespecificado de tasa de respuesta completa (CRR).

eprenetapopt es un fármaco de molécula pequeña que ha demostrado restaurar la proteína p53 mutada e inactivada a la conformación y función de la p53 de tipo salvaje, reactivarla e inducir la muerte celular programada en células cancerosas humanas.

En los 30 pacientes cuya eficacia se puede evaluar en el momento del análisis de los datos, la CRR fue del 37% y la tasa de respuesta integral (CR / CRi) de remisión completa (CRi) con recuperación incompleta de la hematología CR + fue de 53 %. El ensayo alcanzó el criterio de valoración principal de eficacia de CRR, que se basa en el diseño de dos etapas de Simon &. En el momento de la interceptación de datos, todavía hay 11 pacientes que continúan recibiendo tratamiento y continúan con el seguimiento por seguridad y efectividad.

La compañía planea discutir el conjunto de datos con la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) en la segunda mitad de 2021 y espera publicar los datos del ensayo en futuras conferencias científicas o médicas.

Eyal Attar, MD, director médico de Aprea Therapeutics, dijo:" Estamos muy satisfechos con los resultados de la terapia combinada de prerenetapot, venetoclax y azacitidina en esta población de AML mutante TP53 muy difícil de tratar. Ésta es una necesidad médica grave no satisfecha. Población de pacientes satisfechos. Después de que la FDA otorgó recientemente la designación de vía rápida (FTD) y la designación de fármaco huérfano (ODD), estos datos demuestran aún más el potencial de eprenetapopt en el tratamiento de las neoplasias mieloides."

APR-426 estructura molecular

La leucemia mieloide aguda (LMA) es el tipo más común de leucemia en adultos y tiene la mayor incidencia en personas de 60 años o más. La enfermedad se caracteriza por una proliferación anormal e inmadura de glóbulos blancos, que altera la producción de glóbulos normales. La LMA puede ser nueva, puede ser secundaria a la progresión de otras enfermedades del sistema sanguíneo o puede ser causada por diferentes neoplasias anteriores tratadas con quimioterapia o radioterapia. El pronóstico de la LMA secundaria es peor que el de la LMA nueva. Las mutaciones de TP53 se asocian con un pronóstico general desfavorable. Aproximadamente el 20% de los pacientes con AML recién diagnosticados, más del 30% de los pacientes con AML relacionada con el tratamiento y el 70-80% de los pacientes con cariotipos complejos tienen mutaciones en TP53.

El gen supresor de tumores p53 es el gen mutante más común en los tumores humanos y representa aproximadamente el 50% de los tumores humanos. Estas mutaciones generalmente se asocian con la resistencia a los medicamentos contra el cáncer y una supervivencia general deficiente, y representan una necesidad médica insatisfecha importante en el tratamiento del cáncer.

eprenetapopt (APR-246) es una molécula pequeña que puede restaurar la actividad de p53 mutante e inducir la apoptosis. eprenetapopt es un profármaco que se puede convertir en el compuesto activo metilen quinuclidinona (MQ), que es un receptor de Michael que se une al p53 mutante a través de la cisteína y restaura la conformación y función de tipo salvaje de p53. Se ha demostrado que eprenetapopt reactiva la proteína p53 mutada e inactivada, induciendo así la muerte programada de las células cancerosas humanas.

mecanismo de acción eprenetapopt

eprenetapopt ha observado actividad antitumoral preclínica en una variedad de cánceres sólidos y cánceres de la sangre, incluido el síndrome mielodisplásico (MDS), la leucemia mieloide aguda (AML) y el cáncer de ovario. Además, se ha observado que eprenetapopt tiene un fuerte efecto sinérgico con los medicamentos tradicionales contra el cáncer (como la quimioterapia), así como con los nuevos medicamentos contra el cáncer basados ​​en mecanismos e inhibidores de puntos de control inmuno-oncológicos.

Además de los ensayos preclínicos, se ha completado un proyecto clínico de fase 1/2, que confirmó que eprenetapopt tiene buena seguridad, respuesta biológica y clínica confirmada en neoplasias hematológicas y tumores sólidos con mutación del gen TP53. Se completó el ensayo clínico clave de fase 3 de eprenetapopt combinado con AZA para el tratamiento de primera línea del MDS mutante TP53, pero no se ha alcanzado el criterio de valoración estadístico principal de la tasa de remisión completa. Actualmente, se están llevando a cabo otros ensayos clínicos de eprenetapopt para el tratamiento de neoplasias hematológicas y tumores sólidos.

En los Estados Unidos, la FDA ha otorgado a eprenetapopt la designación de medicamento innovador (BTD), la designación de medicamento huérfano (ODD) y la designación de vía rápida (FTD) para el tratamiento de MDS. Además, la FDA también otorgó eprenetapopt ODD y FTD para el tratamiento de la AML. En Europa, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) también ha otorgado a eprenetapopt la designación de medicamento huérfano para el tratamiento de MDS y AML.

Además de eprenetapopt, Aprea también tiene un fármaco APR-548, que es una nueva generación de reactivador de p53 de molécula pequeña, que muestra una alta biodisponibilidad oral en líneas celulares de cáncer mutante TP53 y tiene una eficacia mejorada en comparación con eprenetapopt. Es eficaz y mostró inhibición del crecimiento tumoral in vivo después de la administración oral a ratones portadores de tumores.