Bluebird Bio Skysona está a punto de ser aprobada: ¡la primera terapia génica para el tratamiento de la leucodistrofia suprarrenal cerebral (CALD)!

Bluebird Bio anunció recientemente que el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) ha emitido una opinión de revisión positiva recomendando la aprobación de Skysona (elivaldogene autotemcel, Lenti-D), que es una terapia génica sexual única que se utiliza para tratar a pacientes menores de 18 años de edad, que portan mutaciones en el gen ABCD1, no tienen donantes de células madre hematopoyéticas (HSC) hermanos compatibles con HLA, y adrenoleucodistrofia cerebral temprana (CALD). En julio de 2018, la EMA otorgó la Calificación de Medicamentos Prioritarios (PRIME) de Skysona para el tratamiento de CALD, y anteriormente otorgó la Calificación de Medicamentos Huérfanos (ODD).

Ahora, las opiniones del CHMP se presentarán a la Comisión Europea (CE) para su revisión, que generalmente toma una decisión final de revisión dentro de los próximos 2 meses. Si se aprueba, Skysona se convertirá en la primera y única terapia génica única para CALD. CALD es una enfermedad neurodegenerativa rara que ocurre en la infancia, que puede conducir a la pérdida neurológica progresiva e irreversible y la muerte.

Richard Colvin, director médico de Bluebird Bio, dijo: "El objetivo del tratamiento de Skysona es estabilizar la progresión de la enfermedad en niños con CALD sin un donante hermano compatible de HSC para prevenir un mayor deterioro neurológico y mejorar la tasa de supervivencia de estos pacientes jóvenes. Esta opinión positiva del CHMP marca la primera recomendación de aprobación regulatoria para cualquier terapia génica CALD, acercándonos a la introducción en el mercado de un tratamiento único y duradero que puede estabilizar las enfermedades neurológicas al tiempo que reduce las células madre alogénicas El riesgo de complicaciones inmunes graves asociadas con el trasplante (alo-HSCT) es la única opción de tratamiento para los niños con esta enfermedad devastadora. Junto con la comunidad de ALD y los investigadores clínicos, todos somos optimistas de que hay una nueva esperanza que se puede ofrecer a los pacientes de CALD pronto ".

CALD (haga clic en la imagen para ver una imagen más grande, la imagen proviene de la literatura: DOI: 10.3892 / etm.2019.7804)

La leucodistrofia suprarrenal (ALD) es un raro trastorno metabólico ligado al X que afecta principalmente a los hombres; en todo el mundo, se estima que uno de cada 21.000 recién nacidos varones es diagnosticado con ALD. Esta enfermedad está causada por mutaciones en el gen ABCD1, que afecta a la producción de leucodistrofina suprarrenal (ALDP) y posteriormente conduce a la acumulación tóxica de ácidos grasos de cadena muy larga (VLCFA), principalmente en las glándulas suprarrenales y la sustancia blanca del cerebro y la médula espinal. Alrededor del 40% de los niños con ALD desarrollarán CALD, que es la forma más grave de ALD.

CALD es una enfermedad neurodegenerativa progresiva e irreversible que implica la destrucción de la mielina, que es la vaina protectora de las células nerviosas en el cerebro responsables del pensamiento y el control muscular. Los síntomas de CALD generalmente ocurren en la infancia (mediana de edad de 7 años). La función cognitiva y la función física de los pacientes disminuyen rápida y gradualmente. Sin tratamiento, casi la mitad de los pacientes morirán dentro de los 5 años posteriores al inicio de los síntomas.

Skysona es una terapia génica única que utiliza el vector lentiviral Lenti-D (LVV) para la transducción in vitro y agrega una copia funcional del gen ABCD1 a las propias células madre hematopoyéticas (HSC) del paciente. La adición del gen ABCD1 funcional puede producir proteína ALD en el cuerpo del paciente, que se cree que ayuda a la descomposición de VLCFA. El propósito del tratamiento con Skysona es estabilizar la progresión de CALD, preservando así la función neurológica tanto como sea posible, incluida la preservación de la función motora y las habilidades de comunicación. Es importante destacar que con Skysona, no hay necesidad de obtener un HSC de donante de otra persona.

La opinión de revisión positiva del CHMP se basa en los datos de eficacia y seguridad del estudio Starbeam de fase 2/3 (ALD-02). Todos los pacientes que hayan completado el estudio ALD-102, así como aquellos que completen otro estudio de fase 3 (ALD-104), deberán participar en el estudio de seguimiento a largo plazo (LTF-304).

El criterio principal de valoración de eficacia del estudio pivotal ALD-102 es la supervivencia durante 2 años después del tratamiento, la no aparición de ninguna de las 6 disfunciones principales (MFD) y ningún segundo trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (alo-HSCT) o la proporción de pacientes que recibieron células de rescate y no se retiraron o perdieron el seguimiento dentro de los 2 años. Seis MFD son discapacidades graves que se encuentran comúnmente en CALD y se considera que tienen el impacto más profundo en la capacidad del paciente para vivir de forma independiente: pérdida de comunicación, ceguera cortical, necesidad de alimentación gástrica, incontinencia general, dependencia de silla de ruedas y pérdida completa de la movilidad autónoma.

Hasta ahora, 32 pacientes han recibido tratamiento con Skysona en el estudio ALD-102. A partir de la última fecha de corte de datos, el 90% (27/30) de los pacientes alcanzaron el criterio de valoración de supervivencia libre de MFD a los 24 meses. Además, como se mencionó anteriormente, 2 pacientes se retiraron del estudio según el juicio del investigador, y un paciente experimentó una rápida progresión de la enfermedad al principio del estudio, lo que llevó a la esclerosis múltiple y la muerte posterior.

En el estudio ALD-102, la puntuación de función neurológica (NFS) de 26/28 pacientes evaluables se mantuvo en ≤1 punto hasta 24 meses, y la NFS de 24 pacientes se mantuvo sin cambios, lo que indica que la función neurológica de la mayoría de los pacientes se mantuvo. Todos los pacientes que completaron el estudio ALD-102 participaron en el seguimiento a largo plazo del estudio LTF-304. La mediana del tiempo de seguimiento fue de 38,59 meses (mínimo 13,4 meses; máximo 82,7 meses).

En este estudio, la seguridad/tolerabilidad de las opciones de tratamiento (incluyendo movilización/aféresis, acondicionamiento e infusión de Skysona) reflejó principalmente los efectos conocidos de la movilización/aféresis y el acondicionamiento. Las reacciones adversas de Skysona observadas en ensayos clínicos incluyen cistitis viral, pancitopenia y vómitos.

En estudios clínicos (ALD-102/LTF-304 y ALD-104) en 51 pacientes que recibieron tratamiento con Skysona, no se notificó enfermedad de injerto contra huésped (EICH), fracaso o rechazo del injerto y muerte relacionada con el trasplante (TRM), lentivirus activo de replicación. Además, no ha habido informes de mutaciones insercionales mediadas por vectores lentivirales que conduzcan a la tumorigénesis, incluida la mielodisplasia, la leucemia o el linfoma asociados con Skysona. Sin embargo, todavía existe un riesgo teórico de tumores malignos después del tratamiento con Skysona. La expansión clonal, que conduce a la dominancia clonal sin evidencia clínica de malignidad, se ha encontrado en algunos pacientes tratados con Skysona.