Bardoxolona, un nuevo activador oral Nrf2, está bajo revisión en los Estados Unidos!

Reata Pharma es una compañía biofarmacéutica en etapa clínica dedicada al desarrollo de terapias innovadoras a través de vías moleculares que involucran el metabolismo celular y la regulación de la inflamación para el tratamiento de enfermedades graves o potencialmente mortales. Recientemente, la compañía anunció que la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) ha aceptado una nueva solicitud de medicamento (NDA) para la bardoxolona metilo (bardoxolona) para el tratamiento de la enfermedad renal crónica (ERC) causada por el síndrome de Alport. La FDA revisará la NDA de acuerdo con un calendario de revisión estándar. La fecha objetivo para la Ley de Tarifas para Usuarios de Medicamentos Recetados (PDUFA, por sus, es el 25 de febrero de 2022). La FDA también informó a Reata que actualmente está planeando convocar una reunión del comité asesor para discutir la NDA.

El síndrome de Alport es una nefritis hereditaria, una enfermedad genética que afecta principalmente a los riñones, afectando a aproximadamente 30,000-60,000 personas en los Estados Unidos. Es una enfermedad potencialmente mortal y no existe un tratamiento aprobado. Si se aprueba, la bardoxolona se convertirá en el primer tratamiento para el síndrome de Alport en el mercado estadounidense. Según un informe de pronóstico emitido por EvaluatePharma a principios de año por la agencia de investigación de mercado farmacéutico, se espera que las ventas tempranas de bardoxolona sean muy pequeñas, pero alcanzará rápidamente el estado de peso pesado (1 mil millones de dólares estadounidenses) en 2024, con ventas estimadas de 1.12 mil millones de dólares estadounidenses, 2026 Se acelerará aún más a 2.5 mil millones de dólares estadounidenses en el año.

Warren Huff, Presidente y CEO de Reata, dijo: "Estamos muy contentos de que la FDA haya aceptado la NDA de bardoxolona y esperamos continuar trabajando con la FDA durante el proceso de revisión. El síndrome de Alport es uno de los tipos de ERC de más rápido crecimiento, y lo es para pacientes y familias Es una enfermedad verdaderamente devastadora. Si se aprueba, la bardoxolona puede convertirse en el primer medicamento para tratar el síndrome de Alport y retardar la progresión de la enfermedad renal en los pacientes".

La NDA se basa en los datos de eficacia y seguridad del ensayo clínico CARDINAL fase 3. Este es un ensayo aleatorizado doble ciego, controlado con placebo, que reclutó a 157 pacientes con ERC causada por el síndrome de Alport en aproximadamente 50 sitios de estudio en los Estados Unidos, Europa, Japón y Australia. En el ensayo, los pacientes fueron asignados al azar en una proporción de 1:1 y recibieron bardoxolona oral o placebo una vez al día. El criterio de valoración principal para el segundo año del estudio fue el cambio en la tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) desde el inicio después de 100 semanas de tratamiento. El criterio de valoración secundario clave es el cambio en la eGFR desde el inicio en la semana 104 (4 semanas después de la última dosis en el segundo año de tratamiento).

Los resultados mostraron que en las semanas 100 y 104, la función renal de los pacientes en el grupo de tratamiento con bardoxolona mejoró estadísticamente significativamente en comparación con el grupo placebo mediante la medición de eGFR. En este estudio, la bardoxolona fue bien tolerada y su perfil de seguridad fue similar al observado en ensayos anteriores. Los eventos adversos informados (AE) fueron generalmente de leves a moderados. En comparación con los pacientes tratados con placebo, los eventos adversos más comunes en los pacientes tratados con bardoxolona fueron calambres musculares y transaminasas elevadas.

Estructura molecular del metilo bardoxolona (fuente de la imagen: adooq.com)

El síndrome de Alport es una ERC hereditaria rara causada por mutaciones en el gen que codifica el colágeno tipo IV. El colágeno tipo IV es el principal componente estructural de la membrana basal del glomérulo renal. El síndrome de Alport afecta a niños y adultos. Los riñones del paciente pierden gradualmente la capacidad de filtrar los desechos de la sangre. Esto puede conducir a la enfermedad renal terminal (ESKD), que requiere tratamiento de diálisis crónica o trasplante de riñón. Entre los pacientes con los tipos de enfermedades más graves, la tasa de diálisis es de aproximadamente el 50% a la edad de 25 años, alrededor del 90% a la edad de 40 y alrededor del 100% a la edad de 60. Según la Alport Syndrome Foundation (Alport Syndrome Foundation), el síndrome de Alport afecta aproximadamente a 30,000-60,000 personas en los Estados Unidos. Actualmente no existe ningún fármaco aprobado para el tratamiento de la ERC causada por el síndrome de Alport.

La bardoxolona es un activador oral Nrf2 en investigación, una vez al día. Nrf2 es un factor de transcripción que puede inducir múltiples vías moleculares que restauran la función mitocondrial, reducen el estrés oxidativo e inhiben las señales proinflamatorias, y promueven la regresión de la inflamación. En los Estados Unidos, la bardoxolona recibió la designación de medicamento huérfano (ODD) para el tratamiento del síndrome de Alport y la enfermedad renal poliquística autosómica dominante (PDPKD); en la Unión Europea, a la bardoxolona también se le concedió el ODD para el tratamiento del síndrome de Alport.

Además del estudio CARDINAL fase 3, la bardoxolona está evaluando actualmente el tratamiento de los pacientes con PRC en el estudio FALCON fase 3 y los pacientes con ERC que están en riesgo de progresar rápidamente en el estudio MERLIN fase 2. Además, Kyowa Kirin ha obtenido una licencia de bardoxolona de Reata y actualmente está evaluando el tratamiento de la nefropatía diabética (DKD) en el estudio AYAME Fase 3. Hasta ahora, el estudio de Fase 2 de bardoxolona en el tratamiento de pacientes con ERC causados por PDPK, nefropatía IgA, glomeruloesclerosis focal segmentaria y diabetes tipo 1 ha logrado resultados positivos.