Una nueva generación de inhibidores de la tirosina quinasa repotrectinib: ¡tasa total de remisión del 93%!

La pareja de Zai Lab, Turning Point Therapeutics, anunció recientemente el medicamento anticancerígeno específico repotrectinib para el registro de cáncer de pulmón Fase 2 Trident en la 21ª Conferencia Mundial sobre Cáncer de Pulmón (WCLC, por sus días), organizada por la Asociación Internacional para la Investigación del Cáncer de Pulmón en 2020 -1 Actualizados resultados a medio plazo del estudio. El estudio se llevó a cabo en pacientes con cáncer de pulmón no de células pequeñas (NSCLC) ros1 positivos que no habían recibido previamente un inhibidor de la tirosina quinasa (tratamiento inicial de TKI), y se está evaluando la eficacia y seguridad de repotrectinib.

Un total de 15 pacientes se inscribieron en la fase 2 del estudio. El análisis preliminar de eficacia mostró que la tasa de respuesta objetiva (ORR) confirmada por la evaluación del médico era del 93% (IC del 95%: 68-100); en la fase 1 parte (dosis igual o la ORR confirmada fue del 91% (IC del 95%: 71-99) en 22 pacientes con mayor que la dosis de fase 2) y fase 2.

Mohammad Hirmand, MD, Director Médico de Turning Point Therapeutics, dijo: "Estos datos actualizados confirman nuestra creencia de que repotrectinib tiene el potencial de convertirse en la mejor opción de tratamiento para pacientes con TKI ROS1 positivo para el tratamiento inicial de cáncer de pulmón avanzado no de células pequeñas. Hasta ahora, tenemos aproximadamente 40 pacientes con TKI ROS1 positivo a una dosis igual o superior a la dosis de fase 2 se inscribieron en las partes de fase 1 y fase 2 del estudio TRIDENT-1. Después de nuestra actualización de datos en agosto pasado, el número de pacientes inscritos es alentador Estamos esperando una reunión tipo B con la FDA en el primer semestre de este año para discutir el siguiente paso del registro de repotrectinib en esta población."

Utilizando el 31 de diciembre de 2020 como fecha límite, la actualización preliminar de eficacia provisional del estudio TRIDENT-1 incluyó 22 pacientes NSCLC ROS1 positivos e ingenuos de TKI de la parte fase 1 del estudio (dosis igual o superior a la dosis de fase 2) y la parte de fase 2 se realizó al menos 2 exploraciones después del inicio. La remisión del paciente en la parte de fase 2 del estudio fue determinada por la evaluación del médico. La actualización de seguridad a medio plazo incluye un total de 185 pacientes de las partes de fase 1 y fase 2 del estudio, utilizando el 30 de octubre de 2020 como fecha límite.

Entre los 15 pacientes tratados en el tratamiento parcial de fase 2, 14 pacientes lograron una ORR confirmada del 93% (IC del 95%: 68-100). En el momento del corte de datos, uno de los no respondedores todavía estaba recibiendo tratamiento, su condición era estable y el volumen del tumor se redujo en un 13%. Además, de los 14 pacientes que lograron la remisión parcial (PR) en la fecha límite de datos, 1 caso tuvo una remisión completa confirmada (CR).

La duración de la remisión es de 1,3+ a 7,4+ meses, la duración del tratamiento es de 3,7+ a 10,9+ meses, y 14 de 15 pacientes todavía están recibiendo tratamiento. A partir de la fecha límite, otro paciente (no incluido en el cálculo confirmado de ORR) tenía una respuesta parcial no confirmada y estaba recibiendo tratamiento y esperando una exploración de diagnóstico. La fecha límite anterior de datos de actualización en dos fases de la compañía es el 10 de julio de 2020. Entre 7 pacientes, el ORR confirmado fue del 86% (IC del 95%: 42-100).

De los 22 pacientes agrupados de la parte de fase 1 y la parte de fase 2, 20 casos fueron en remisión, y el ORR confirmado fue del 91% (IC del 95%: 71-99). Entre los 7 pacientes que recibieron dosis parciales iguales o superiores a las dosis parciales de la fase 2, la duración del tratamiento fue de 10,9 a 37,3 meses, con una mediana de 30,9 meses. Entre ellos, el tiempo de tratamiento de 4 pacientes superó los 30 meses.

Repotrectinib fue generalmente bien tolerado en 185 pacientes tratados en la parte de fase 1 y fase 2 parte del estudio. Los acontecimientos adversos (TEAE) durante el tratamiento encontrados en más del 15% de los pacientes fueron mareos (58%), disfagia (43%), estreñimiento (32%), disnea (31%), fatiga (27%), parestesia (25%), anemia (22%), náuseas (20%) y debilidad muscular (16%). 4 casos (2%) de mareos de grado 3, ninguno de los mareos resultó en la interrupción de la droga. Rara vez se producen cambios en la dosis causados por TEAE, incluido un 18% que conduce a la reducción de la dosis y un 9% que conduce a la interrupción. Los eventos adversos relacionados con el tratamiento (TRAE) fueron en su mayoría de grado 1 o 2, sin grado 4 o 5.

La estructura química de repotrectinib (fuente de imagen: selleckchem.com)

Repotrectinib es una nueva generación de inhibidor de la tirosina quinasa (TKI) bajo investigación, que puede dirigirse eficazmente a ROS1 y TRK A/B/C (codificado por el gen NTRK1/2/3). Para aquellos que no han utilizado el tratamiento con TKI o tienen pacientes que han utilizado la terapia TKI tienen potencial terapéutico. En la Gran China, hay más de 700.000 pacientes con cáncer de pulmón recién diagnosticados cada año. Como un cambio de gen impulsor oncogénico, la reorganización ros1 representa alrededor del 2%-3% de los pacientes con NSCLC avanzado, y la fusión del gen NTRK representa aproximadamente el 0,5% de los pacientes con otros tumores sólidos avanzados.

En julio de 2020, Zai Lab y Turning Point Therapeutics firmaron un acuerdo de licencia exclusiva para promover el desarrollo y comercialización de repotrectinib en la Gran China (China continental, Hong Kong, Macao y Taiwán). De acuerdo con los términos del acuerdo, Zai Lab obtendrá el derecho exclusivo de desarrollar y comercializar repotrectinib en la Gran China, y Turning Point Therapeutics recibirá un adelanto en efectivo de US$25 millones y es elegible para el desarrollo y desarrollo potencial de hasta US$151 millones. Registro y pagos de hitos basados en ventas. Además, Zai Lab pagará regalías de Turning Point basadas en las ventas netas anuales de repotrectinib en la Gran China.

De acuerdo con el anuncio en ese momento, Zai Lab lanzará más centros de investigación para el estudio de registro trident-1 fase clínica 2 de repotrectinib. El estudio está reclutando actualmente pacientes con cáncer de pulmón avanzado no de células pequeñas (NSCLC) ros1 positivo y pacientes con tumores sólidos positivos por fusión del gen NTRK en 11 países y regiones.

Los datos de la fase de estudio Trident-1 I a partir del 22 de julio, 2019 muestra que la eficacia de repotrectinib en pacientes con NSCLC avanzado ROS1 positivo que no han recibido previamente tratamiento TKI hará que sea el potencial de convertirse en el mejor producto de su clase: la tasa total de remisión (ORR) alcanzó el 91%, la mediana de duración de la respuesta (DOR) fue de 23,1 meses, la mediana de supervivencia libre de progresión (PFS) fue de 24,6 meses , y en general bien tolerado.

En China, actualmente sólo hay una terapia específica aprobada para pacientes con cáncer de pulmón avanzado ROS1 positivo-crizotinib (Xalkori, producto Pfizer). Aunque el fármaco tiene un efecto definido, los pacientes inevitablemente desarrollarán resistencia. Todavía hay una gran necesidad insatisfecha de tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón ROS1 positivo. Los datos preliminares de repotrectinib muestran una buena eficacia y seguridad. Si se aprueba, repotrectinib puede convertirse en uno de los tratamientos estándar para pacientes con NSCLC avanzado ROS1 positivo en China.