La FDA de los Estados Unidos aprueba Amgen Lumakras: la primera terapia dirigida KRAS del mundo

Amgen (AMGEN) anunció recientemente que la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) ha aprobado el medicamento contra el cáncer lumakras (sotorasib, AMG 510), que es un inhibidor de KRASG12C para el tratamiento de al menos uno que ha recibido previamente Una terapia sistémica y un método de prueba aprobado por la FDA confirmaron la presencia de mutaciones kras G12C, cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) localmente avanzado o metastásico en pacientes adultos. Lumakras obtiene una aprobación acelerada basada en los datos de la tasa de respuesta global (ORR) y la duración de la respuesta (DoR), y la aprobación continua de esta indicación dependerá de la verificación y descripción de los beneficios clínicos en los ensayos clínicos confirmatorios.

Vale la pena mencionar que Lumakras es la primera terapia dirigida KRAS aprobada después de casi 40 años de investigación. Es el primer y único objetivo aprobado para el tratamiento de pacientes con CPCNP localmente avanzado o metastásico con mutaciones en KRAS G12C. A la terapia. Hay 2,2 millones de nuevos casos de cáncer de pulmón diagnosticados en todo el mundo cada año, y el CPCNP representa aproximadamente el 84%. Las mutaciones de KRAS explican el cerca de 25% de mutaciones de NSCLC; entre ellos, KRAS G12C es una de las mutaciones controladoras más comunes en el CPCNP, y ahora se ha convertido en un objetivo "farmacológico". En los Estados Unidos, aproximadamente el 13% de los pacientes con CPCNP no escamosos portan la mutación KRAS G12C.

El ingrediente farmacéutico activo de Lumakras es el sotorasib, que es el primer inhibidor de KRAS G12C en entrar en desarrollo clínico. A principios de diciembre de 2020, la FDA de EE. UU. otorgó a sotorasib Breakthrough Drug Qualification (BTD) y Real-time Oncology Review Qualification (RTOR). A finales de enero de 2021, sotorasib fue galardonado con la calificación de Medicamento de Terapia Innovadora por el Centro de Evaluación de Medicamentos (CDE) de la Administración Nacional de Productos Médicos (NMPA) de China. Esta es la primera vez que Amgen ha presentado una solicitud de certificación de "medicamento de terapia de avance" en China, y también es la primera solicitud de certificación de "medicamento de terapia de avance" desde que alcanzó una cooperación estratégica con BeiGene.

Al aprobar Lumakras, la FDA también aprobó dos productos de diagnóstico complementarios QIAGEN therascreen KRAS RGQ PCR kit (QIAGEN GmbH) y Guardant360 CDx (Guardant Health). Los productos de QIAGEN GmbH detectan tejidos tumorales, y los productos de Guardant Health se utilizan para detectar muestras de plasma para determinar si Lumakras es adecuado para el tratamiento del paciente. Si la mutación no se detecta en la muestra plasmática, se debe analizar el tumor del paciente.

David M. Reese, Vicepresidente Ejecutivo de Investigación y Desarrollo de Amgen, dijo: "La aprobación de Lumakras por parte de la FDA es un momento decisivo para los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas con mutaciones en KRAS G12C. Una terapia dirigida para mutaciones que era difícil de predecir antes. KRAS ha estado desafiando a los investigadores del cáncer durante más de 40 años, y muchas personas lo consideran "indugable". Para los científicos de Amgen y los investigadores de ensayos clínicos, el proyecto de desarrollo de Lumakras es una carrera contra el cáncer. Desde el primer paciente que tomó el medicamento hasta la aprobación regulatoria actual de los Estados Unidos, han llevado con éxito este nuevo medicamento a los pacientes en menos de 3 años".

El investigador principal Bob T.Li del Memorial Sloan Kettering Cancer Center dijo: "Lumakras representa un gran avance en oncología y cambiará el modelo de tratamiento de los pacientes con CPCNP con mutación kras G12C positiva. El pronóstico de los pacientes con CPCNP que han progresado después de recibir tratamiento de primera línea Pobre, con opciones de tratamiento limitadas disponibles. Lumakras es la primera terapia dirigida a KRAS aprobada después de casi 40 años de investigación y proporcionará a estos pacientes una nueva opción".

Esta aprobación se basa en los resultados positivos de la cohorte de pacientes con CPCNP avanzado en el estudio codebreak 100 de fase II. Este estudio es el ensayo clínico más grande jamás realizado en una población de pacientes portadores de KRAS G12C. Los datos de una cohorte de 124 pacientes con NSCLC positivo para la mutación de KRAS G12C que se han sometido a inmunoterapia y/o progresión quimioterapéutica muestran que Lumakras tiene buena eficacia y tolerabilidad.

En esta cohorte, la tasa de respuesta objetiva (ORR, la proporción de pacientes con reducción del tamaño tumoral ≥ del 30%) de 960 mg de Lumakras orales una vez al día fue del 36% (IC del 95%: 28-45), el 81% (IC del 95%: 73-87) de los pacientes logró el control de la enfermedad (la proporción de pacientes que lograron la remisión completa, la remisión parcial y la enfermedad estable durante más de 3 meses). La duración mediana de la respuesta (DoR) era 10 meses. Las reacciones adversas más frecuentes (≥20%) eran diarrea, dolor musculoesquelético, náusea, fatiga, toxicidad hepática y tos. El nueve por ciento de pacientes experimentó reacciones adversas que llevaron a la interrupción permanente de la droga.

El análisis exploratorio previamente anunciado también mostró que la respuesta tumoral alentadora de Lumakras se observó en una serie de subgrupos de biomarcadores, incluidos pacientes con niveles negativos o bajos de expresión de PD-L1 y pacientes con mutaciones en STK11. Esta co-mutación se asocia al pronóstico pobre de los pacientes de NSCLC que reciben los inhibidores y la quimioterapia del punto de control.

Actualmente, Amgen está llevando a cabo un estudio global de fase 3 aleatorizado y controlado por positivos (CodeBreaK 200) para comparar Lumakras con quimioterapia con docetaxel en pacientes con NSCLC mutante kras G12C.

sotorasib (AMG510) estructura química

KRAS G12C es la mutación KRAS más común en el CPCNP. En los Estados Unidos, alrededor del 13% de los pacientes con adenocarcinoma de CPCNP tienen mutaciones en KRAS G12C, y alrededor de 25,000 nuevos pacientes son diagnosticados como NSCLC con mutaciones en KRAS G12C cada año. Para los pacientes con NSCLC mutante KRAS G12C que han fracasado en el tratamiento de primera línea, las opciones de tratamiento son muy limitadas y hay necesidades médicas insatisfechas muy altas. Para los pacientes con CPCNP mutante kras G12C de segunda línea, el efecto actual del tratamiento no es ideal, la tasa de remisión es del 9-18% y la mediana de supervivencia libre de progresión (SSP) es de solo unos 4 meses.

KRAS es uno de los primeros oncogenes descubiertos. Sus mutaciones están presentes en aproximadamente una cuarta parte de los tumores humanos. Es uno de los objetivos más claros en el campo del desarrollo de fármacos oncológicos. Desafortunadamente, a pesar de las perspectivas prometedoras, KRAS ha sido casi incapaz de conquistar durante mucho tiempo. Esto se debe a que la proteína es una estructura sin rasgos distintivos, casi esférica, sin sitios de unión obvios, y es difícil sintetizar un sitio de unión dirigido. E inhibir el compuesto activo. Esto también hace que KRAS sea un sinónimo del objetivo "incapaz de drogar" en el campo de la investigación y el desarrollo de medicamentos oncológicos.

Sotorasib (AMG 510) es uno de los primeros inhibidores de moléculas pequeñas que se dirigieron con éxito a KRAS y entraron en el desarrollo clínico humano. Puede dirigirse a la proteína KRAS portadora de la mutación G12C. Sotorasib inhibe específica e irreversiblemente su actividad pro-proliferación mediante el bloqueo de la proteína KRAS mutante G12C en un estado de unión al PIB no activado.

Al desarrollar sotorasib, Amgen ha asumido uno de los desafíos más graves en la investigación del cáncer en los últimos 40 años. Sotorasib es el primer inhibidor de KRASG12C en entrar en la clínica. Actualmente, CodeBreaK, el proyecto clínico más extenso, se está explorando en 10 combinaciones de fármacos en 4 continentes de todo el mundo. En poco más de 2 años, el proyecto CodeBreaK también ha establecido el conjunto de datos clínicos más profundo y ha llevado a cabo investigaciones en más de 800 pacientes con 13 tipos de tumores.