La nueva generación de PI3kδ oral / CK1-ε doble inhibidor Ukoniq ha sido aprobado por la FDA de los Estados Unidos!

TG Therapeutics es una empresa biofarmacéutica dedicada al desarrollo de terapias innovadoras para pacientes con enfermedades mediadas por células B. Recientemente, la compañía anunció que la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA, por sus millones de euros) ha acelerado la aprobación de Ukoniq (umbralisib, comprimidos de 200mg) para el tratamiento: (1) ha recibido al menos una recaída o refractario basado en pacientes con régimen anti-CD20 con linfoma de zona marginal (MZL); (2) Pacientes adultos con linfoma folicular recaída o refractario (FL) que hayan recibido al menos 3 terapias sistémicas. En términos de medicamentos, la dosis recomendada de Ukoniq es de 800mg (4 comprimidos), tomado una vez al día por vía oral con alimentos.

Vale la pena mencionar que Ukoniq es el primer y único δ oral, una vez al día, fosfoinositide-3-quinasa (PI3K-δ) y caseína quinasa 1 aprobado para tratar MZL recaída/refractario y FL. -ε (CK1-ε) doble inhibidor. Basándose en los datos de la tasa de respuesta global (ORR) del ensayo UNITY-NHL de fase 2 (NCT02793583), Ukoniq recibió una aprobación acelerada. La aprobación continua de estas indicaciones dependerá de la verificación y descripción de los beneficios clínicos en los ensayos confirmatorios. Entre las 2 indicaciones, se concedió el examen prioritario de la indicación MZL. Además, Ukoniq fue previamente concedido Breakthrough Drug Designation (BTD) para el tratamiento de MZL y Orphan Drug Designation (ODD) para el tratamiento de MZL y FL.

Michael S. Weiss, Presidente Ejecutivo y CEO de TG Therapeutics, dijo: "La aprobación de Ukoniq hoy marca un día histórico para nuestra compañía. Esta es la primera aprobación que hemos recibido. Estamos muy contentos de poder integrar los nuevos inhibidores de PI3K-δ y CK1 -ε traen pacientes con MZL y FL recaídas/refractarios"."

El Dr. Nathan Fowler, presidente de investigación de la cohorte MZL&FL del estudio UNITY-NHL y profesor de medicina en el Centro oncológico MD Anderson de la Universidad de Texas, dijo: "A pesar de los progresos en el tratamiento, MZL y FL siguen siendo enfermedades incurables. Para los pacientes que recaída después del tratamiento anterior las opciones de tratamiento son limitadas y no hay un estándar claro de atención. Con la aprobación de umbralisib, ahora tenemos una opción específica, oral, una vez al día, proporcionando a los pacientes una nueva opción de tratamiento, y también para combatir estos La enfermedad trae nuevas esperanzas".

Esta aprobación se basa en datos de dos cohortes de un solo brazo en la prueba unity-NHL fase 2b. UNITY-NHL es un estudio multicéntrico de fase 2b de etiqueta abierta. Dos cohortes evaluaron Ukoniq como monoterapia para 69 pacientes con MZL recaída/refractario (previamente recibió al menos una terapia, incluido un Protocolo anti-CD20), 117 pacientes con FL recaída/refractaria (previamente recibieron al menos 2 terapias sistémicas, incluyendo un anticuerpo monoclonal anti-CD20 y un agente alquilante). Cada cohorte alcanzó su punto final principal de la tasa de respuesta global (ORR) y alcanzó la orientación de objetivo corporativo del 40-50% confirmada por el Comité Independiente de Revisión (IRC).

Los datos de la cohorte MZL mostraron que el ORR era del 49%, de los cuales la tasa de respuesta completa (CR) era del 16%, la tasa de respuesta parcial (PR) era del 33% y la mediana de duración de la respuesta (DOR) aún no se había alcanzado. Los datos de cohortes de FL mostraron: ORR era del 43%, de los cuales CR era del 3,4%, pr era del 39%, y la mediana dor era de 11,1 meses. En el estudio, Ukoniq fue bien tolerado y seguro.

El ingrediente farmacéutico activo de Ukoniq es umbralisib, que es un inhibidor oral, una vez al día de doble acción de PI3Kδ y CK1-ε, que puede permitirle superar algunos de los problemas de tolerancia asociados con la primera generación de inhibidores pi3Kδ. Fosfatidylinositol-3 quinasa (PI3K) es una clase de enzimas implicadas en la proliferación y supervivencia celular, diferenciación celular, transporte intracelular e inmunidad. PI3K tiene cuatro subtipos (α, β, δ y γ), entre los cuales el subtipo δ se expresa fuertemente en células de origen hematopoyético y a menudo se asocia con linfoma asociado a células B.

Umbrasib tiene potencia nanomolar para el subtipo delta de PI3K, y tiene alta selectividad para los subtipos alfa, beta y gamma. Umbralisib también inhibe de forma única la caseína quinasa 1-ε (CK1-ε), que puede tener un efecto contra el cáncer directo, y también puede modular la actividad de las células T asociada con eventos adversos mediados por el sistema inmunitario observados en inhibidores anteriores de PI3K.

Los inhibidores de PI3Kδ actualmente aprobados están relacionados con la toxicidad mediada por autoinmunes, como toxicidad hepática, toxicidad pulmonar y colitis. En comparación con los inhibidores pi3K aprobados, la diferencia de especificidad de umbralisib, su efecto inhibitorio único en CK1-ε, y su estructura química única y patentada pueden tener características diferentes en la clase de inhibidores PI3K.

Umbralisib ha demostrado su actividad en modelos preclínicos y estudios clínicos de neoplasias malignas hematológicas. Actualmente, los ensayos de fase IIb y fase III en pacientes con LLC y NHL continúan evaluando el potencial terapéutico de umbralisib.

Además de umbralisib, TG también está desarrollando un fármaco monoclonal anticuerpo ublituximab (TG-1101), que es un anticuerpo quimérico IgG1 monoclonal glicoenginado dirigido a CD20. Actualmente se encuentra en fase III de desarrollo clínico para evaluar el tratamiento del cáncer. (Leucemia linfocítica crónica [LLC], linfoma no Hodgkin [NHL]) y indicaciones no cancerosas (mieloma múltiple [MM]).

Además, TG tiene una serie de activos que han entrado en ensayos clínicos de fase I, incluyendo el anticuerpo monoclonal PD-L1 TG-1501, vinculado covalentemente al inhibidor de la tirosina quinasa (BTK) de Bruton TG-1701, etc.