Takeda Maribavir recibe revisión prioritaria por parte de la FDA de EE. UU.

Takeda Pharmaceuticals (Takeda) anunció recientemente que la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) aceptó una nueva solicitud de medicamento (NDA) para el medicamento antiviral maribavir (TAK-620) y le otorgó una revisión prioritaria, que se usa en el trasplante de órganos sólidos (SOT). ). O receptores de trasplante de células hematopoyéticas (HCT) para el tratamiento de infección refractaria, con o sin resistencia a medicamentos (R / R) por citomegalovirus (CMV). Si se aprueba, el maribavir será el primer y único fármaco utilizado en los receptores de trasplantes para tratar la infección por CMV R / R después del trasplante.

El CMV es un virus de ADN de la subfamilia de los herpesvirus β, con un alto grado de especificidad de especie. Los seres humanos son el único huésped del citomegalovirus humano (HCMV). El CMV es un virus común que puede infectar a personas de todas las edades. A la edad de 40 años, más de la mitad de los adultos se han infectado con CMV y la mayoría no presenta síntomas ni signos. Sin embargo, en las personas con inmunidad debilitada (incluidos los receptores de trasplantes de órganos o células madre), la infección por CMV es una complicación clínica grave que puede provocar una enfermedad invasiva de los tejidos y, en última instancia, mortal. Las terapias antivirales existentes se pueden usar para tratar el CMV, pero estas terapias pueden tener una aplicación limitada debido a los efectos secundarios y / o la resistencia a los medicamentos.

El maribavir es un compuesto anticitomegalovirus (CMV) biodisponible por vía oral. Actualmente es el único en fase de desarrollo clínico 3, utilizado en trasplante de órganos sólidos (SOT) o trasplante de células hematopoyéticas (TCH) para el tratamiento de fármacos antivirales postrasplante para pacientes con infección / enfermedad por CMV. El maribavir es el único fármaco antivírico contra el CMV que ataca e inhibe la proteína quinasa UL97 y su sustrato natural. El manejo actual del CMV está relacionado con compensaciones difíciles, incluido el manejo de la toxicidad y la eliminación de la viremia. Si se aprueba, el maribavir tendrá el potencial de redefinir el tratamiento del CMV refractario después del trasplante, independientemente de la resistencia.

maribavir NDA se basa en el ensayo fundamental de fase 3 TAK-620-303 (SOLSTICE, NCT02931539), cuyos principales resultados se anunciaron en la Conferencia de Trasplantes y Terapia Celular (TCT) 2021 en febrero de este año, y los resultados del análisis de subgrupos fueron publicado en marzo de este año en 2021. Anunciado en la 47ª Reunión Anual de la Sociedad Europea de Trasplante de Sangre y Médula (EBMT). Los principales resultados muestran que el maribavir tiene una eficacia superior en comparación con la terapia antiviral convencional (IAT), alcanzando los puntos finales primarios y secundarios clave del estudio. Además, el maribavir tiene una menor toxicidad relacionada con el tratamiento en comparación con los tratamientos antivirales convencionales. Los resultados del análisis de subgrupos apoyan los resultados de eficacia en toda la población aleatorizada.

Obi Umeh, MD, vicepresidente de Takeda y director del proyecto global maribavir, dijo: “El CMV es una de las infecciones virales más comunes en los receptores de trasplantes. Actualmente, las opciones de tratamiento antivírico son limitadas. Los médicos deben tener cuidado entre la eliminación de virus y el manejo de efectos secundarios. Equilibrio, que puede afectar la atención del paciente y los resultados del trasplante. La aceptación de la NDA por parte de la FDA es un hito importante para que avance el proyecto de maribavir. Si se aprueba, el maribavir tiene el potencial de cambiar el panorama del tratamiento del CMV postrasplante."

estructura molecular del maribavir

El estudio TAK-620-303 se lleva a cabo en receptores de trasplantes refractarios, con o sin infección / enfermedad por citomegalovirus (CMV) de resistencia a fármacos (R / R), y el fármaco antiviral TAK-620 (maribavir) estará en estudio. ) Y los fármacos antivirales convencionales (el tratamiento designado por el investigador [IAT], una combinación de uno o más de los siguientes fármacos: ganciclovir [ganciclovir], valganciclovir [valganciclovir], foscarnet [foscarnet], Western Dofovir [cidofovir]) se comparó . El criterio de valoración principal del estudio es la tasa de aclaramiento de la viremia por CMV confirmada en la octava semana de tratamiento (final del período de tratamiento), y el criterio de valoración secundario clave es la tasa de aclaramiento de CMV y el control de los síntomas mantenidos hasta la semana 16.

Los resultados del estudio de toda la población del ensayo mostraron que el maribavir fue superior a la terapia antiviral convencional en términos de tasa de eliminación de la viremia por CMV en la octava semana del estudio. Específicamente: en la octava semana del estudio, entre los receptores de trasplantes que recibieron terapia antiviral, con o sin resistencia a los medicamentos (R / R), enfermedad / infección por CMV, la proporción de pacientes que lograron aclaramiento confirmado de la viremia por CMV, el grupo de tratamiento con maribavir (55,7%, n=131/235) fue más del doble del grupo de tratamiento convencional (23,9%, n=28/117) (diferencia ajustada [IC 95%]: 32,8% [22,8-42,7]; p< 0,001="">

Los datos del análisis de subgrupos mostraron que entre los receptores de trasplantes que se confirmó que tenían una infección por CMV resistente al genotipo en el examen basal, la proporción de pacientes que lograron un aclaramiento confirmado de la viremia por CMV en la octava semana del estudio (al final del período de tratamiento) ), tratado con maribavir El grupo (62,8%, 76/121) fue más de 3 veces el grupo de tratamiento IAT (20,3%, 14/69) (diferencia ajustada [IC 95%]: 44,1% [31,3, 56,9]).

En este estudio, los receptores de trasplantes tratados con maribavir mostraron una menor incidencia de toxicidades relacionadas con el tratamiento, que son comunes en la terapia antiviral convencional. Específicamente, los receptores de trasplantes tratados con maribavir tuvieron una menor incidencia de neutropenia relacionada con el tratamiento en comparación con los receptores de trasplantes tratados con valganciclovir / ganciclovir (1,7% [4/234] frente a 25% [14/56]), en comparación con los receptores de trasplantes tratados con foscarnet. , la incidencia de insuficiencia renal aguda relacionada con el tratamiento es menor (1,7% [4/234] frente a 19,1 [9/47]). La incidencia de eventos adversos (TEAE) durante cualquier nivel de tratamiento en el grupo de maribavir y el grupo de tratamiento convencional fue del 97,4% (228/234) y del 91,4% (106/116), respectivamente. Los TEAE más comunes en el grupo de maribavir fueron disgeusia (35,9%, 84/234), náuseas (8,5%, 20/234) y vómitos (7,7%). La incidencia de TEAE en el grupo de maribavir y el grupo de tratamiento convencional que llevó a la interrupción del fármaco del estudio fueron respectivamente 13,2% (31/234) y 31,9% (37/116). Hubo 2 muertes debidas a EAET graves relacionados con el tratamiento (1 en cada grupo de tratamiento).

El citomegalovirus (CMV) es un virus del herpes beta que generalmente infecta a los seres humanos; 40% -100% de la población adulta tiene evidencia serológica de infección previa. El CMV suele estar latente y asintomático en el organismo, pero puede reactivarse durante la inmunosupresión. Las personas con sistemas inmunitarios comprometidos pueden desarrollar enfermedades graves, incluidos los pacientes que reciben agentes inmunosupresores relacionados con varios trasplantes, como el trasplante de células hematopoyéticas (HCT) o el trasplante de órganos sólidos (SOT). Entre los 200.000 trasplantes de adultos estimados cada año, el CMV es una de las infecciones virales más comunes en los receptores de trasplantes. La incidencia estimada en los receptores de trasplante SOT es del 16 al 56% y la incidencia en los receptores de trasplante de TCH es del 30 al 70%. En los receptores de trasplantes, la reactivación del CMV puede tener consecuencias graves, incluida la pérdida de órganos trasplantados y, en casos extremos, puede ser mortal. Las terapias existentes para el tratamiento de la infección por CMV después del trasplante pueden mostrar efectos secundarios graves, requerir un ajuste de la dosis o no inhibir adecuadamente la replicación del virus. Además, las terapias existentes pueden requerir o prolongar la hospitalización debido a la administración.

El maribavir pertenece a una clase de medicamentos llamados nucleósidos de bencimidazol, que pueden apuntar para inhibir la proteína quinasa UL97 del CMV, lo que podría afectar varios procesos clave de la replicación del CMV, incluida la replicación del ADN viral, la expresión de genes virales, la encapsidación y el recubrimiento maduro. del núcleo de la célula infectada.

El maribavir es una terapia antiviral oral biodisponible, actualmente en fase III de desarrollo clínico, que evalúa el trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) u órganos sólidos que se acompañan de infección por CMV y son resistentes o refractarios a los fármacos terapéuticos estándar actuales para CMV SOT) destinatarios. Actualmente, el maribavir no ha sido aprobado por ningún país. En los Estados Unidos y la Unión Europea, al maribavir se le ha otorgado la designación de fármaco huérfano (ODD) para el tratamiento de la viremia por CMV clínicamente grave en grupos de pacientes de alto riesgo y para el tratamiento de la enfermedad por CMV en pacientes inmunodeprimidos. En los Estados Unidos, al maribavir también se le ha otorgado la Designación de Medicamento Avanzado (BTD) para los receptores de trasplantes para tratar infecciones por CMV que son resistentes o refractarias a terapias anteriores. En China, maribavir obtuvo la licencia implícita para ensayos clínicos en abril de 2020, y sus indicaciones de desarrollo son: para el tratamiento de infecciones o enfermedades por CMV.