Inhibidor de PARP Olaparib Prostate Cancer Market Solicitud recibe revisión prioritaria

El 20 de enero de 2020, AstraZeneca y Merck anunciaron que Lynparza (olaparib) ha aceptado y se le ha concedido el estatus de revisión prioritaria en los Estados Unidos para el cáncer de próstata resistente a la castración metastásica (mCRPC), llevando a pacientes nocivos o sospechosos con mutaciones genéticas de reparación de recombinación germámicas o homólogas nocivas dañinas (HRRm) que han progresado después de un tratamiento previo con nuevos fármacos hormonales. La fecha de PDUFA está fijada para el segundo trimestre de 2020.

La revisión prioritaria de la FDA se basa en los resultados del ensayo PROfound de Fase 3, que fue anunciado en la conferencia ESMO 2019. Los resultados del ensayo PROfound muestran que Lynparza tiene un riesgo significativo de progresión de la enfermedad o muerte basado en una relación de riesgo de 0,34 (p<0.0001) compared="" to="" abiraterone="" or="" enzalutamide="" in="" mcrpc="" patients="" with="" brca1="" 2="" or="" atm="" mutations.="" a="" 66%="" reduction="" was="" the="" primary="" endpoint="" of="" the="" trial.="" the="" trial="" also="" showed="" that="" in="" the="" overall="" trial="" population="" of="" mcrpc="" patients="" with="" hrr="" mutations="" (hrrm)="" (patients="" with="" brca1="" 2,="" atm,="" cdk12,="" or="" 11="" other="" hrrm="" gene="" mutations),="" based="" on="" a="" hazard="" ratio="" of="" 0.49="" (p=""><0.0001), lynparza="" reduced="" the="" risk="" of="" disease="" progression="" or="" death="" by="" 51%="" compared="" to="" abiraterone="" or="" enzalutamide,="" a="" key="" secondary="" endpoint="" of="" the="" trial.="" the="" safety="" and="" tolerability="" characteristics="" of="" lynparza="" in="" the="" profound="" trial="" are="" consistent="" with="" those="" observed="" in="" previous="" clinical="" trials.="" profound="" is="" the="" first="" aggressive="" phase="" 3="" trial="" to="" test="" targeted="" therapies="" in="" prostate="" cancer="" patients="" with="" biomarker="">

PROfound es una perspectiva, ensayo multicéntrico, aleatorizado, de fase 3 de etiqueta abierta diseñado para evaluar la progresión de la enfermedad de Lynparza en comparación con enzalutamida o abiraterona después del tratamiento previo con una nueva terapia hormonal anticancerígena, y en la misma eficacia y seguridad de los pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración metastásica (mCRPC) con mutaciones en 15 genes asociados con la vía de reparación de origen-recombinante (HRR), incluyendo BRCA1 / 2, ATM y CDK12. Supervivencia libre de progresión radiológica (RPFS) en pacientes con mRCARPC con una mutación primaria BRCA1 / 2 o ATM. El punto final secundario clave fue el rPFS del gen HRRm (BRCA1 / 2, ATM, CDK12 y otros 11 genes HRRm). Los resultados mostraron que Lynparza tuvo una mejora estadística y clínicamente significativa en la supervivencia libre de progresión radiológica (RPFS) de la variable primaria, mejorando la mediana del tiempo de supervivencia a la progresión libre de enfermedad de los pacientes con mCRPC con BRCA1 / 2 o mutaciones ATM a 7,4 meses. La mediana del tiempo de supervivencia de los pacientes tratados con abiraterona o enzalutamida fue de 3,6 meses, y el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte se redujo en un 66% (HR 0,34 [95% IC, 0,25-0,47], p<0.0001). the="" trial="" also="" reached="" key="" secondary="" endpoints="" of="" rpfs="" in="" the="" overall="" hrrm="" population,="" lynparza="" reduced="" the="" risk="" of="" disease="" progression="" or="" death="" by="" 51%,="" and="" the="" median="" rpfs="" improved="" by="" 5.8="" months="" compared="" to="" patients="" receiving="" abiraterone="" or="" enzalutamide.="" the="" rpfs="" was="" 3.5="" months="" (hr="" 0.49="" [95%="" ci,="" 0.38-0.63],="" p=""><>

El cáncer de próstata es el segundo cáncer más común en los hombres, con un estimado de 1,3 millones de casos recién diagnosticados en todo el mundo en 2018, con una alta tasa de mortalidad. La aparición de cáncer de próstata es a menudo impulsado por las hormonas sexuales masculinas llamadas andrógenos, incluyendo la testosterona. Aunque el uso de la terapia de privación de andrógenos bloquea los efectos de las hormonas sexuales masculinas, mCRPC todavía ocurre cuando el cáncer de próstata crece y se propaga a otras partes del cuerpo. Alrededor del 10-20% de los hombres con cáncer de próstata avanzado desarrollarán CRPC dentro de los 5 años, de los cuales al menos 84% han hecho metástasis en el momento del diagnóstico de CRPC. Entre los hombres sin metástasis en el momento del diagnóstico de CRPC, es probable que el 33% desarrolle metástasis en un plazo de dos años. A pesar del aumento del número de tratamientos disponibles para los hombres con mCRPC, la tasa de supervivencia a 5 años sigue siendo baja. En el cáncer de próstata metastásico, alrededor del 20% -25% de los pacientes tendrán defectos genéticos de reparación del ADN. Las más comunes son las mutaciones genéticas BRCA1 y BRCA2. Otras mutaciones genéticas incluyen PALB2, ATM y CDK12. HRR es un proceso de reparación de ADN que permite la reparación de ADN dañado y de alta fidelidad en forma de roturas de doble cadena y enlaces cruzados entre hebras (etc.). Si no se repara el daño del ADN adecuadamente, se produce inestabilidad genómica y se alimenta la causa del cáncer. La falta de HRR conduce a una capacidad deteriorada para reparar el ADN dañado y es una característica de las células cancerosas y es un objetivo para los inhibidores de la PARP como Lynparza. Los inhibidores de la PARP bloquean la reparación del daño del ADN mediante la captura de PARP (haciendo que las horquillas de replicación se detengan y lo que causa el colapso) y las roturas de doble cadena del ADN (causando así la muerte de las células cancerosas) que se unen a las roturas de una sola cadena de ADN.

Lynparza (olaparib) es un inhibidor parto de primera clase y la primera terapia dirigida para defectos de la vía de reparación de defectos de ADN (DDR) como mutaciones BRCA1 y/o BRCA2. La inhibición de PARP con Lynparza causará la captura de PARP que se une a roturas de una sola cadena en el ADN, horquillas de replicación estancadas, colapso y roturas de doble cadena de ADN y muerte de células cancerosas. Lynparza fue aprobado por primera vez por la FDA en diciembre de 2014 para el tratamiento de pacientes con cáncer de ovario avanzado portadores de mutaciones del gen germinal BRCA, convirtiéndose en el primer inhibidor de la PARP aprobado por el mundo, y ahora ha recibido la aprobación de la FDA para el cáncer de ovario, cáncer de trompa de Falopio, y cáncer de peritoneo, cáncer de mama, cáncer de páncreas.

En agosto de 2018, Lynparza (marca Lipitor) fue aprobado para su comercialización en China, y también es el primer nuevo medicamento dirigido al cáncer de ovario introducido en China. Hace una semana, la terapia de mantenimiento de primera línea de la terapia combinada de Olaparib recibió una revisión prioritaria para pacientes con cáncer de ovario avanzado específico. La fecha del PDUFA también se fija en el segundo trimestre de 2020.