El cribado de bajo rendimiento encuentra candidatos a fármacos antipalúdicos

Este número de" Science Translational Medicine" publicó un trabajo en el que Sanofi trabajó con científicos de varias universidades para descubrir nuevos candidatos a fármacos antipalúdicos. A diferencia del cribado convencional de alto rendimiento de millones de compuestos, el autor seleccionó 350 compuestos de los compuestos clínicos de Sanofi, además de 450 compuestos que tienen cierta actividad contra otras especies de proteínas homólogas de varias proteínas de Plasmodium. Filtrar la biblioteca. El cribado de estos 800 compuestos con una prueba de una sola célula produce 6 series de 120 compuestos semilla con una actividad mejor que 1 uM, con una tasa de aciertos del 15%, que es mucho más alta que la tasa de aciertos del cribado de alto rendimiento de ~ 0,5%. El autor informó en detalle la optimización de una de las series, y una simple modificación química dio como resultado un candidato a fármaco activo nM MMV688533. Este compuesto no solo tiene un amplio espectro antipalúdico y un inicio rápido, sino que también tiene un efecto duradero. Puede curar la infección una vez por vía oral en un modelo de ratón humanizado, pero la resistencia al fármaco es más lenta. Este compuesto ya ha comenzado los ensayos clínicos de fase I en Australia.

Análisis de fuentes de fármacos

El año pasado, la nueva corona de&hizo que el mundo tomara conciencia de la gravedad de las enfermedades infecciosas. Por supuesto, las enfermedades infecciosas han sido las principales enfermedades que amenazan la salud humana desde la antigüedad, y la industria farmacéutica moderna se originó a partir de medicamentos antiinfecciosos. Aunque las enfermedades infecciosas en los países desarrollados están básicamente bajo control, un gran número de personas en el mundo todavía se ven amenazadas por diversas enfermedades infecciosas. Las llamadas enfermedades desatendidas (diferentes de las enfermedades raras porque son muy comunes pero no estudiadas por las empresas farmacéuticas) son los principales problemas de salud en los países pobres. Se estima que en 2019 hubo 2,29 millones de infecciones por malaria y 400.000 muertes en todo el mundo. Hace unos 10 años, la industria farmacéutica inició conjuntamente un programa de desarrollo de fármacos para enfermedades tropicales desatendidas. Muchos científicos jubilados de la industria contribuyeron con sus desechos como voluntarios. Las principales compañías farmacéuticas también brindan cierto apoyo, como proporcionar compuestos de detección y realizar algunas pruebas comunes (como la estabilidad).

El descubrimiento de nuevos fármacos suele comenzar con un cribado de alto rendimiento, pero si no hay un marco molecular adecuado en la biblioteca de cribado, el simple hecho de aumentar la cantidad de compuestos no aumentará la probabilidad de encontrar una ventaja. La estrategia de detección de este trabajo es relativamente inteligente, por supuesto, también es posible que Sanofi no tome los medicamentos antipalúdicos como su trabajo principal, por lo que el autor se vio obligado a adoptar esta estrategia. El proceso de la vida es muy complejo y es un milagro incomprensible que un sistema pueda funcionar. La vida superior es simplemente el mejor yo de la vida inferior. Muchas proteínas tienen funciones similares. Por lo tanto, es más probable que los compuestos que son activos sobre las proteínas humanas sean activos sobre las proteínas de la malaria, siempre que estas proteínas no sean exclusivas del cuerpo humano. Se pueden encontrar 120 compuestos altamente activos de 800 compuestos con una alta tasa de aciertos. Esto me recuerda a un famoso ladrón de Jiang Yang al que le preguntaron por qué robó el banco. Dijo que era un lugar para ahorrar dinero.

La otra mitad de los compuestos proviene de compuestos de alta calidad que han ingresado a la clínica. Aunque el objetivo terapéutico de estos compuestos no es necesariamente Plasmodium, todos son compuestos altamente optimizados. Además de la actividad extremadamente alta para el objetivo objetivo, se han optimizado sistemáticamente muchas propiedades del medicamento, como la estabilidad química, la estabilidad metabólica, la distribución, la actividad fuera del objetivo y otras propiedades. El llamado" cerca del rojo" y" cerca de la tinta" son de color negro, por lo que una vez que un compuesto alcanza su objetivo de detección, es mucho menos difícil de optimizar en un fármaco que en un compuesto aleatorio. La calidad de la ventaja es la misma que la posición en el campo de un partido de fútbol, ​​que es fundamental para el éxito. Perder el balón en la pista trasera no suele ser demasiado nervioso, pero si el balón se pierde en el área de penalti porque las posibilidades de gol del adversario&aumentan considerablemente, suele ser una falta técnica despedir al adversario&] # 39; s ataque. La optimización de clientes potenciales es un principio. Si el plomo es un compuesto aleatorio, cualquier propiedad humilde puede eliminar el 99,9% de sus nuevos compuestos.

El mecanismo molecular de MMV688533 aún no está claro, lo que puede ser un defecto importante. Desde la perspectiva de la estructura molecular, la 2-piridilamida, que evolucionó del grupo piridina, es un isóstero razonable, pero también puede ser un grupo de complejos metálicos, lo que puede causar algunos problemas en el cuerpo humano. Aunque el grupo alquinilo del diazonio es más estable que el diazonio, también es un punto de acceso metabólico. El grupo cetona formado después de la oxidación también puede ser tóxico. Afortunadamente, este medicamento no requiere una administración a largo plazo, por lo que los requisitos de seguridad son bajos. La malaria es una enfermedad grave, pero lamentablemente también es una enfermedad desatendida. Estos científicos son dignos de elogio por descubrir este fármaco candidato de bajo costo y alta creatividad, y también vale la pena aprender de otras compañías farmacéuticas. Aunque MGM ha producido muchos éxitos de taquilla clásicos, Blumhouse, que utiliza un modelo comercial de bajo costo, también ha producido varias películas influyentes en los últimos 10 años." La gente tiene creatividad ilimitada," y los científicos también están cerca.