La FDA de EE. UU. Aprobó Ayvakit (avapritinib), un inhibidor de KIT, ¡y CStone Pharmaceuticals lo introdujo en China!

El socio de CStone &, Blueprint Medicines, anunció recientemente que la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) aprobó una nueva indicación para el medicamento contra el cáncer dirigido Ayvakit (avapritinib) para el tratamiento de la mastocitosis sistémica avanzada (SM) Pacientes adultos, que incluyen: SM agresivo (ASM), SM con tumores hematológicos relacionados (SM-AHN) y leucemia de mastocitos (MCL). Esta indicación fue aprobada mediante el proceso de revisión prioritaria. Anteriormente, la FDA otorgó la designación de fármaco huérfano (ODD) de Ayvakit y la designación de fármaco innovador (BTD) para el tratamiento de la SM avanzada.

Vale la pena mencionar que Ayvakit es la primera terapia de precisión dirigida a los principales factores impulsores de la enfermedad de SM. La aprobación del fármaco en el mercado ofrece a los pacientes con SM avanzado por primera vez una terapia dirigida. Ayvakit puede inhibir potente y selectivamente el KIT de mutación D816V, que es el factor principal impulsor de la enfermedad SM. En cuanto a la medicación, la dosis recomendada de Ayvakit para pacientes con SM avanzada es de 200 mg por vía oral una vez al día. Para pacientes con MS avanzada con un recuento de plaquetas inferior a 50 X 10E9 / L, no se recomienda Ayvakit.

La SM es una enfermedad de la sangre rara y debilitante. Casi todos los casos son causados ​​por la mutación KIT D816V. La proliferación descontrolada y la activación de mastocitos pueden provocar complicaciones potencialmente mortales. Entre los subtipos avanzados de SM, la mediana de supervivencia global (SG) de los pacientes con ASM es de aproximadamente 3,5 años, la mediana de SG de los pacientes con SM-AHN es de aproximadamente 2 años y la mediana de SG de los pacientes con MCL es de menos de 6 meses. Antes de Ayvakit, no existía un tratamiento aprobado que pudiera inhibir selectivamente la mutación KIT D816V. El inhibidor de múltiples quinasas midostaurina ha sido aprobado para el tratamiento de SM avanzado. Según el estándar IWG, el ORR es del 28%.

Ayvakit es una terapia de precisión para SM, y es el único inhibidor de KIT D816V altamente potente que se ha probado clínicamente en SM. Los sólidos datos de eficacia y seguridad de dos ensayos clínicos EXPLORER (NCT02561988) y PATHFINDER (NCT03580655) respaldan la aprobación total de Ayvakit para el tratamiento de la SM avanzada. Ambos de estos dos ensayos son ensayos multicéntricos, de un solo brazo y de etiqueta abierta. Un total de 53 pacientes recibieron tratamiento con Ayvakit una vez al día, incluidos los que habían recibido tratamiento anteriormente o no habían sido tratados. Los criterios de valoración principales son la tasa de respuesta global (ORR) y la duración de la respuesta (DOR) determinadas de acuerdo con los criterios IWG-MRT-ECNM modificados (criterios IWG).

Los datos mostraron que entre todos los pacientes evaluables (n=53) en los 2 ensayos, el tratamiento con Ayvakit mostró una alta tasa de respuesta, con una ORR del 57% (IC del 95%: 42-70), una tasa de respuesta completa (RC) de 28% y parcial La tasa de remisión (RP) fue del 28%. El tratamiento con Ayvakit mostró una remisión rápida y duradera, con una mediana de DOR de 38,3 meses (IC del 95%: 19-NE) y una mediana de tiempo desde el tratamiento hasta la respuesta de 2,1 meses. Las reacciones adversas más frecuentes (incidencia ≥20%) son edema, diarrea, náuseas, fatiga / astenia.

En junio de 2018, CStone Pharmaceuticals alcanzó un acuerdo exclusivo de cooperación y licencia con Blueprint Medicines y obtuvo tres fármacos candidatos, incluido avapritinib (un potente inhibidor de la quinasa KIT / PDGFRA) ypralsetinib(un potente inhibidor de RET). Derechos de desarrollo y comercialización en China (continental, Hong Kong, Macao, Taiwán).

avapritinibpuede inhibir selectiva y fuertemente las quinasas mutantes KIT y PDGFRA. El fármaco es un inhibidor de tipo I diseñado para dirigirse a la conformación de la quinasa activa; todas las quinasas oncogénicas señalan a través de esta conformación. Se ha demostrado que avapritinib tiene un amplio efecto inhibidor sobre las mutaciones de KIT y PDGFRA relacionadas con GIST, incluida una fuerte actividad contra mutaciones de bucle de activación relacionadas con la resistencia a las terapias aprobadas actualmente. En comparación con los inhibidores de quinasas múltiples aprobados, avapritinib es significativamente más selectivo para KIT y PDGFRA que otras quinasas. Además, avapritinib tiene un diseño único para unirse e inhibir selectivamente el KIT de mutación D816, que es un impulsor de enfermedad común en aproximadamente el 95% de los pacientes con mastocitosis sistémica (SM). Los estudios preclínicos han demostrado que avapritinib puede inhibir fuertemente KIT D816V con potencia sub-nanomolar y tiene una actividad mínima fuera del objetivo.

En los Estados Unidos, la Unión Europea y China,avapritinibfue aprobado en enero de 2020, septiembre de 2020 y abril de 2021 (nombres comerciales: Ayvakit, Ayvakyt, respectivamente) para el tratamiento de las mutaciones del exón 18 de PDGFRA (incluida la mutación PDGFRA D842V) del tumor del estroma gastrointestinal (GIST) no resecable o metastásico en pacientes adultos. Cabe mencionar que Ayvakit es la primera terapia de precisión aprobada para GIST y el primer fármaco con alta actividad frente a GIST con una mutación en el exón 18 del gen PDGFRA.

En marzo de este año,pralsetinibfue aprobado por la Administración Nacional de Alimentos y Medicamentos para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) localmente avanzado o metastásico que habían recibido previamente quimioterapia con platino para la fusión del gen de transfección reordenada (RET) positiva. Esto marca la aprobación del primer inhibidor selectivo de RET de China&y también marca el primer lanzamiento comercial de CStone Pharmaceuticals.