Medicamentos baratos pueden aliviar la resistencia al tratamiento en la leucemia

La leucemia es un grupo de cánceres de la sangre que resulta en cantidades excesivas de glóbulos blancos. Hay dos formas crónicas de leucemia que progresan lentamente durante muchos años y tipos agudos de leucemia que evolucionan rápidamente. La LMA afecta a más de 20.000 personas en los Estados Unidos cada año, y la tasa de mortalidad es alta, especialmente en pacientes de edad avanzada.

Uno de los medicamentos más comunes para tratar la LMA es la citorabina (ara-C), un fármaco citotóxico que interfiere con la replicación del ADN. Sin embargo, muchos pacientes no responden al tratamiento porque sus células leucémicas expresan altos niveles de la enzima SAMHD1, que descompone el metabolito activo de la citorabina, ara-CTP. Estos pacientes tienen una tasa de supervivencia significativamente peor que los pacientes con niveles leucémicos bajos de SAMHD1. Por lo tanto, una estrategia prometedora para mejorar el tratamiento de la LMA es inhibir los efectos de esta enzima sobre la citorabina.

En este estudio, los investigadores probaron el impacto de más de 33.000 sustancias diferentes en la capacidad de SAMHD1 para descomponer el ara-CTP en células de leucemia tratadas con citorabina. El experimento condujo a la identificación de tres sustancias diferentes, los llamados inhibidores de la ribonucleótidos reductasa (RNRi), que redujeron la capacidad de SAMHD1 para desactivar el ara-CTP: hidroxiurea, gemcitabina y triapina.

"Añadir cualquiera de estas tres sustancias mejoró significativamente el efecto del tratamiento de la citaracina en muestras celulares con altos niveles de SAMHD1", dice Nikolas Herold, investigador del Departamento de Salud de la Mujer y el Niño en Karolinska Institutet en Suecia. "Esto era cierto para las muestras de LMA de adultos y niños. En los ratones lma, también vimos que la mediana de supervivencia se prolongó significativamente cuando la citorabina se combinó con un inhibidor de la RNR."

La hidroxiurea es un medicamento barato que se utiliza para tratar enfermedades de la sangre como la LMA. Sin embargo, no se ha utilizado sistemáticamente en combinación con la citorabina. Gemcitabina es un potente medicamento que se utiliza para tratar muchos tipos diferentes de cánceres, pero puede ser tóxico si se administra repetidamente. La triapina es un medicamento que actualmente se está realizando estudios clínicos para el tratamiento del cáncer. En estudios con animales, las terapias combinadas no mostraron efectos secundarios excesivos más allá de los ya establecidos en los tratamientos de la citorabina.

El grupo de investigación está planeando ahora seguir adelante con un estudio clínico que evaluará el efecto de combinar el tratamiento estándar de la LMA con hidroxiurea en pacientes diagnosticados recientemente. El estudio se llevará a cabo en colaboración con el grupo sueco de LMA y comenzará a reclutar pacientes en unas pocas semanas.

"La hidroxiurea es un medicamento aprobado que ya se utiliza para tratar la LMA, por lo que creemos que tiene un gran potencial", dice Nikolas Herold. "Si nuestros resultados de investigación pueden ser confirmados en ensayos clínicos, el tratamiento de la LMA podría mejorar significativamente también en países en desarrollo con recursos limitados, ya que la hidroxiurea está libre de patentes y no cuesta más que el ibuprofeno".

Los investigadores también fueron capaces de mostrar cómo los inhibidores de la RNR afectaron a los niveles de SAMHD1 mecanísticamente. Estos fármacos cambian la composición intracelular de los trifosfatos desoxinucleósidos (dNTP), que son bloques de construcción para moléculas. Dado que SAMHD1 necesita dNTPs para activar su actividad enzimática, esto efectivamente abroga su capacidad de descomponer el ara-CTP.

Fuente de: https://www.sciencedaily.com/releases/2020/01/200117080826.htm