Ayvakit (avapritinib): ¡Tasa total de remisión del 75%!

Blueprint Medicines, socio de CStone, es una empresa de medicina de precisión que se centra en el cáncer definido genéticamente, las enfermedades raras y la inmunoterapia contra el cáncer. Recientemente, Blueprint Medicines anunció en la Reunión Anual de la Asociación Americana para la Investigación del Cáncer (AACR) 2021 los datos del medicamento anticancerígeno dirigido Ayvakit (avapritinib) para el tratamiento de datos avanzados de la fase de registro sistémico de mastocitosis (SM) fase 2 del ensayo clínico PATHFINDER. Ayvakit es un inhibidor potente y selectivo de la mutación D816V KIT (el principal motor de SM) y actualmente se está desarrollando para el tratamiento de SM avanzado y no avanzado.

En el análisis provisional preescod específico del ensayo PATHFINDER, a partir de la fecha límite de datos del 23 de junio de 2020, 32 pacientes que recibieron la dosis inicial de 200 mg una vez al día pueden ser evaluados por su eficacia. El punto de conexión de registro se basa en la tasa de respuesta total (ORR) y la duración de la respuesta (DOR) revisada por el centro. Orr se define como remisión completa, remisión parcial o mejora clínica de la recuperación completa o parcial de recuentos sanguíneos periféricos (CR/CRh). Todas las remisiones clínicas reportadas fueron confirmadas. Combinado con los resultados del ensayo EXPLORER de fase 1, estos datos respaldan la solicitud reglamentaria de Blueprint para Ayvakit para el tratamiento de pymes avanzadas que se está examinando en los Estados Unidos y Europa.

En general, de los 32 pacientes con eficacia evaluable, el tiempo medio de seguimiento fue de 10,4 meses, el ORR fue del 75% (IC del 95%: 57%, 89%) y el 19% de los pacientes lograron CR/CRh. El tiempo medio de tratamiento a remisión fue de 2 meses, el tiempo medio desde el tratamiento hasta la consecución de la CRH fue de 5,6 meses, y la mediana de seguimiento fue de 10,4 meses. Todas las remisiones continuaron. Estos datos muestran que el alivio continúa profundizando con el tiempo, a un ritmo coherente con la prueba EXPLORER.

Además, Ayvakit ha demostrado beneficios terapéuticos fuertes y duraderos en una serie de indicadores de evaluación de la actividad clínica. En los nuevos datos del informe del paciente (PRO), medidos por la escala avanzada de evaluación de síntomas sistémicos de mastocitosis, la puntuación global de los síntomas de los pacientes después de 40 semanas de tratamiento con Ayvakit se redujo estadísticamente significativamente (p<0.001). as="" measured="" by="" the="" quality="" of="" life="" questionnaire="" of="" the="" european="" organization="" for="" cancer="" research="" and="" treatment,="" after="" ayvakit="" treatment,="" the="" quality="" of="" life="" reported="" by="" patients="" has="" been="" significantly="" improved.="" through="" a="" variety="" of="" mast="" cell="" load="" measurements,="" ayvakit="" showed="" that="" serum="" tryptase,="" bone="" marrow="" mast="" cells,="" kit="" d816v="" allele="" load="" and="" spleen="" volume="" were="" significantly="">

De acuerdo con los datos divulgados previamente, 62 pacientes que participaron en el ensayo PATHFINDER toleraron bien Ayvakit, y la mayoría de los eventos adversos (AE) se notificaron como grado 1 o 2. Los acontecimientos adversos más comunes (≥15 %) fueron edema periférico, edema periorbital, trombocitopenia, anemia, neutropenia, diarrea, náuseas, vómitos y fatiga. Tres pacientes (5%) Ayvakit descontinuado debido a eventos adversos relacionados con el tratamiento, y la mayoría de los pacientes (84%) seguían recibiendo tratamiento a partir de la fecha límite de datos.

Daniel DeAngelo, MD, director del Departamento de Leucemia del Dana-Farber Cancer Institute, dijo: "Estos datos mejoran el potencial de Ayvakit para mejorar el estándar de atención a pacientes con mastocitosis sistémica avanzada (SM), que es una forma de infiltración de mastocitos que conduce a los órganos. Una enfermedad caracterizada por daños. Estoy muy alentado por la respuesta rápida y duradera a muchos indicadores como la carga de mastocitos, los síntomas notificados por el paciente y la calidad de vida. Además, Ayvakit es bien tolerado, con sólo 5% de los pacientes que sufren de interrupción relacionada con el tratamiento del medicamento debido a eventos adversos. Debido a que Ayvakit puede dirigirse selectivamente a los principales impulsores de la enfermedad, el fármaco tiene el potencial de cambiar fundamentalmente las perspectivas de tratamiento de los pacientes con SM avanzada."

El ingrediente farmacéutico activo de Ayvakit es avapritinib, que puede inhibir selectiva y fuertemente las quinasas mutantes KIT y PDGFRA. El fármaco es un inhibidor tipo I diseñado para dirigirse a la conformación de la quinasa activa; todas las quinasas oncogénicas indican a través de esta conformación. Se ha demostrado que Avapritinib tiene una amplia gama de efectos inhibitorios sobre las mutaciones de KIT y PDGFRA relacionadas con GIST, incluida una fuerte actividad contra la activación de mutaciones de bucle relacionadas con la resistencia a las terapias actualmente aprobadas.

En comparación con los inhibidores multi-quinasa aprobados, avapritinib es significativamente más selectivo para KIT y PDGFRA que otras quinasas. Además, avapritinib está diseñado de forma única para unirse e inhibir selectivamente la mutación D816 KIT, que es un factor común en aproximadamente el 95% de los pacientes con mastocitosis sistémica (SM). Estudios preclínicos han demostrado que avapritinib puede inhibir fuertemente kit D816V con potencia sub-nanomolar y tiene una actividad mínima fuera de objetivo.

En los Estados Unidos, la Unión Europea y China, avapritinib fue aprobado en enero de 2020, septiembre de 2020 y abril de 2021 (Ayvakit, Ayvakyt) para el tratamiento de mutaciones PDGFRA exon 18 (incluidas mutaciones PDGFRA D842V) pacientes no resecables o adultos con tumor estromal gastrointestinal metastásico (GIST). Vale la pena mencionar que Ayvakit es la primera terapia de precisión aprobada para GIST y el primer fármaco con alta actividad contra GIST con una mutación en exon 18 del gen PDGFRA.

No hace mucho tiempo, el otro medicamento específico de precisión de CStone Pharmaceuticals, Gavreto (pralsetinib), fue aprobado por NMPA para el cáncer de pulmón no de células no pequeñas localmente avanzado o metastásico que previamente había recibido quimioterapia que contenía platino para el cáncer de pulmón de fusión de genes de fusión (RET) de fusión genética no de células pequeñas. (NSCLC) Tratamiento de pacientes adultos. Esto marca la aprobación del primer inhibidor selectivo ret de China y también marca el primer lanzamiento comercial de CStone Pharmaceuticals.

Tanto avapritinib como pralsetinib son medicamentos dirigidos desarrollados por Blueprint Medicines. El primero es un inhibidor de la quinasa KIT/PDGFRA y el segundo es un potente inhibidor del RET. En junio de 2018, CStone Pharmaceuticals alcanzó un acuerdo exclusivo de cooperación y concesión de licencias con Blueprint Medicines y obtuvo los derechos de desarrollo y comercialización de tres candidatos a medicamentos, incluidos avapritinib y pralsetinib en la Gran China (Continente, Hong Kong, Macao, Taiwán).