¡AXS-05 (agente de liberación modificado de dextrometorfano / bupropión) entra en ensayo clínico de fase 3!

Axsome Therapeutics es una empresa biofarmacéutica dedicada al desarrollo de terapias innovadoras para tratar enfermedades del sistema nervioso central (SNC). Recientemente, la compañía anunció el lanzamiento del estudio ACCORD (Evaluación de resultados clínicos agresivos en la enfermedad de Alzheimer), un estudio de fase 3 aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo que evaluará AXS-05 (dextrometorfano / anfetamina). La eficacia y seguridad de las cetonas de liberación modificada en el tratamiento de la agitación de la enfermedad de Alzheimer&(EA).

Actualmente, no hay medicamentos aprobados para tratar la agitación de la EA. AXS-05 es un nuevo antagonista del receptor NMDA oral con actividad multimodal. Los datos del estudio ADVANCE-1 de fase II / III muestran que, en comparación con el placebo, AXS-05 puede mejorar rápida, sustancial y significativamente la agitación de los pacientes con EA.

En junio de este año, la FDA de EE. UU. Otorgó la designación de fármaco innovador (BTD) AXS-05 para el tratamiento de la agitación de la EA. Esta es también la segunda vez que AXS-05 recibe el premio BTD de la FDA de EE. UU. Anteriormente, la FDA otorgó a AXS-05 el BTD para el tratamiento del trastorno depresivo mayor (MDD) y el Fast Track Qualification (FTD) para el tratamiento de la depresión refractaria (TRD) y la agitación de la EA.

Herriot Tabuteau, MD, director ejecutivo de Axsome dijo:" El lanzamiento del ensayo Fase 3 ACCORD para la agitación de la enfermedad de Alzheimer continúa acelerando el desarrollo clínico de AXS-05 para tratar esta grave enfermedad. AXS-05 tiene características farmacológicas únicas. El potencial de esta indicación está respaldado por los resultados positivos de nuestra prueba clave ADVANCE completada. La agitación de la enfermedad de Alzheimer es una enfermedad común y debilitante, y la colocación temprana en hogares de ancianos acelera el desarrollo de demencia severa. Está asociada con un mayor riesgo de muerte. Actualmente no existe ningún fármaco aprobado para el tratamiento de la agitación de la enfermedad de Alzheimer. Si tiene éxito, AXS-05 tiene el potencial de abordar esta necesidad altamente insatisfecha y mejorar significativamente la vida de los pacientes y su atención."

La enfermedad de Alzheimer&(EA) es el tipo más común de demencia, que se caracteriza por un deterioro cognitivo y síntomas conductuales y psicológicos, incluida la inquietud. Se puede observar agitación en el 70% de los pacientes con EA, que se relaciona con una disminución acelerada de la capacidad cognitiva, la colocación temprana en hogares de ancianos y un aumento de la mortalidad.

AXS-05 es un nuevo antagonista del receptor NMDA patentado, oral, con actividad multimodal y actualmente está en desarrollo clínico para el tratamiento de la depresión y otras enfermedades del sistema nervioso central (SNC). AXS-05 está compuesto por una fórmula patentada y una dosis de dextrometorfano y bupropión, y utiliza la tecnología de inhibición metabólica de Axsome GG.

El componente dextrometorfano de AXS-05 es un antagonista del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) no competitivo, también conocido como modulador del receptor de glutamato, que es un nuevo mecanismo de acción, lo que significa que su acción es diferente de la mayoría de los medicamentos para la depresión disponibles actualmente. El componente dextrometorfano de AXS-05 es también un agonista del receptor sigma-1, un antagonista del receptor nicotínico de acetilcolina, un inhibidor del transportador de serotonina y norepinefrina. El componente bupropión de AXS-05 puede mejorar la biodisponibilidad del dextrometorfano. Es un inhibidor de la recaptación de noradrenalina y dopamina y un antagonista del receptor nicotínico de acetilcolina. AXS-05 tiene más de 40 patentes estadounidenses e internacionales con un período de protección hasta 2034.

En la actualidad, AXS-05 ha demostrado su eficacia en los ensayos para dejar de fumar, la depresión y la agitación de Alzheimer GG. Además, AXS-05 mostró un inicio rápido en la agitación y depresión de Alzheimer&en comparación con los controles positivos de fármaco y placebo.

La FDA otorgó a AXS-05 una designación de fármaco revolucionario (BTD) para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer GG, según los datos del estudio Fase II / III ADVANCE-1. Este es un ensayo estadounidense, aleatorizado, doble ciego, controlado, multicéntrico, diseñado para evaluar la eficacia y seguridad de AXS-05 en el tratamiento de la agitación de la EA. En el estudio, 366 pacientes fueron aleatorizados para recibir AXS-05 (aumento de la dosis a 45 mg / 105 mg, 2 veces al día), bupropión (aumento de la dosis a 105 mg, 2 veces al día) y placebo para un tratamiento continuo durante 5 semanas. El principal indicador de eficacia es el Inventario de comportamiento de agitación de Cohen-Mansfield (CMAI, escala de Korotkoff para abreviar). CMAI es una escala de calificación del cuidador de 29 ítems que se utiliza para evaluar la frecuencia de los comportamientos relacionados con la agitación en pacientes con demencia, incluida la actividad motora excesiva (como caminar), la agresión verbal (como gritar y gritar) y la agresión física (como agarrar, empujar y golpear).

A finales de abril de este año, Axsome anunció que el ensayo ADVANCE-1 había alcanzado su criterio de valoración principal. Los datos mostraron que en la semana 5, en comparación con el grupo de placebo, la puntuación total de CMAI en el grupo de AXS-05 se redujo de manera estadísticamente significativa: el grupo de AXS-05 disminuyó en un promedio de 15,4 puntos desde el valor inicial, y el grupo de placebo disminuyó por una media de 11,5 puntos (p=0,010). Estos resultados representan que el porcentaje promedio del grupo AXS-05 disminuyó desde el inicio al 48%, mientras que el porcentaje promedio del grupo placebo disminuyó al 38%. AXS-05 también es superior al bupropión en la puntuación total de CMAI (p< 0,001),="" lo="" que="" confirma="" la="" contribución="" del="" dextrometorfano="" en="" el="">

AXS-05 puede mejorar rápidamente los síntomas de agitación. A partir de la segunda semana, la mejora de AXS-05 en la puntuación total de CMAI fue numéricamente mejor que la del placebo y alcanzó significación estadística sólo una semana después de la dosis completa de AXS-05, es decir, la tercera semana (p=0,007).

En comparación con el grupo de placebo, la proporción de pacientes en el grupo de AXS-05 que lograron una respuesta clínica en CMAI (73% vs 57%, p=0,005) aumentó de manera estadísticamente significativa y la respuesta clínica se definió como un aumento de 30 % o más desde el nivel de referencia alto. Estos resultados son consistentes con los cambios de evaluación general medidos por los médicos que utilizan la Escala de Impresión General de Cambio Clínico de Estudio Colaborativo de Alzheimer&modificado (mADCS-CGIC). En comparación con el placebo, AXS-05 mostró una mejora estadísticamente significativa en la agitación (p=0,036).

En esta prueba, AXS-05 fue bien tolerado. Las reacciones adversas más frecuentes en el grupo AXS-05 fueron somnolencia (8,2% en el grupo AXS-05, 4,1% en el grupo bupropión y 3,2% en el grupo placebo), mareos (6,3%, 10,2% y 3,2% , respectivamente) y diarrea (4,4%, 6,1%, 4,4%, respectivamente). En los grupos de AXS-05, bupropión y placebo, las tasas de interrupción debido a eventos adversos fueron 1.3%, 2.0% y 1.3%, respectivamente. Entre los pacientes tratados con AXS-05, el 3,1% de los pacientes tuvo efectos adversos graves, en comparación con el 8,2% y el 5,7% de los pacientes tratados con bupropión y placebo, respectivamente. No se encontraron eventos adversos graves relacionados con el fármaco del estudio en ningún grupo de tratamiento. Hubo 1 muerte en el grupo de placebo, 1 muerte en el grupo de bupropión y ninguna muerte en el grupo AXS-05. El Mini Examen del Estado Mental (MMSE) es un método de medición de la función cognitiva general ampliamente utilizado. No hay evidencia de que los pacientes que reciben tratamiento con AXS-05 tengan deterioro cognitivo. El tratamiento con AXS-05 no tiene nada que ver con la sedación.