La primera cephalosporina Fetroja del porta hierros en el mundo recibió una revisión prioritaria por parte de la FDA de los Estados Unidos para tratar la neumonía nosocomial (NP)!

La compañía farmacéutica japonesa Shionogi anunció recientemente que la Administración de Alimentos y Medicamentos de Los Estados Unidos (FDA) ha aceptado el nuevo medicamento antibacteriano Fetroja (cefiderocol) aplicación de nuevos medicamentos suplementarios (sNDA) y ha concedido revisión prioritaria, y ha designado una ley de carga de usuarios de medicamentos recetados (PDUFA) La fecha objetivo es el 27 de septiembre de 2020. El sNDA busca la aprobación de una nueva indicación para Fetroja para el tratamiento de pacientes adultos con neumonía bacteriana adquirida en el hospital (HABP) y neumonía bacteriana asociada al respirador (VABP). El HABP y el VABP a veces se conocen como neumonía nosocomial (NP).

Fetroja es el primer antibiótico con función portadora de hierro en obtener la aprobación regulatoria, que puede superar los múltiples mecanismos de resistencia de las bacterias Gram-negativas contra los antibióticos. En los Estados Unidos, Fetroja fue aprobado en noviembre de 2019 para el tratamiento de pacientes adultos de 18 años o más con opciones de tratamiento limitadas o nulas para el tratamiento de infecciones complejas del tracto urinario causadas por los siguientes microorganismos Gram-negativos susceptibles (CTI, incluyendo Pyelonephritis): Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Enteroctera cloacae complejo. En la Unión Europea, Fetcroja (cefiderocol) fue aprobado en abril de este año para el tratamiento de infecciones causadas por bacterias gramnegativas aeróbicas en pacientes adultos (18 años o más) con opciones de tratamiento limitadas.

Cefiderocol es la primera cefalosporina portadora de hierro del mundo que utiliza el propio sistema de absorción de hierro de la bacteria para entrar en las células bacterianas de una manera similar a "caballo de Troya". Cefiderocol tiene una amplia actividad antibacteriana in vitro contra un amplio espectro de patógenos Gram-negativos aeróbicos.

Los datos del estudio multinacional de vigilancia de cefiderocol muestran que el cefiderocol es in vitro contra un amplio espectro de patógenos Gram-negativos aeróbicos (incluidos los tres patógenos prioritarios clave enumerados por la Organización Mundial de la Salud: Acinetobacter baumannii resistente a carbapenem, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacteriaceae resistentes al carbapenem refractario) y Stenotrophomonastophilia tienen una amplia gama de efectos inhibidores. Además, el cefiderocol también es capaz de producir una variedad de enzimas resistentes a los medicamentos (como lactamasa de espectro extendido [ESBL], AmpC á lactamasa [AmpC], carbapenemasa serena y carbapenemasa metálica). Estas bacterias tienen una fuerte actividad antibacteriana in vitro.

El sNDA se basa en los resultados del estudio APEKS-NP de fase III. Se trata de un estudio internacional multicéntor, doble ciego, aleatorizado y no inferioridad diseñado para evaluar el tratamiento cefiderocol causado por patógenos Gram-positivos, incluida la neumonía bacteriana adquirida en el hospital (HABP) y la neumonía bacteriana asociada al ventilador (VABP), la eficacia y seguridad de la neumonía asociada al hospital (NP), incluida la neumonía bacteriana asociada a la atención sanitaria (HCABP). En el estudio, los pacientes fueron asignados aleatoriamente en una proporción de 1:1 y recibieron cefiderocol (cada 8 horas, 2 g por vía intravenosa dentro de 3 horas cada vez) o meropenem de dosis alta (cada 8 horas, cada 3 horas cada vez) Perfusión intravenosa 2g), hospitalizada durante 7-14 días. Además, dos grupos de tratamiento recibieron linezolid durante 5 días adicionales para proporcionar cobertura para Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA) y bacterias Gram-negativas. La seguridad se investigó 28 días después del final del tratamiento, a menos que hubiera eventos adversos graves persistentes.

Los resultados mostraron que el estudio alcanzó la variable primaria de no inferioridad: en la población modificada de intención de tratar (mITT), el día 14 después del inicio del tratamiento farmacológico del estudio, la tasa de mortalidad por todas las causas en el grupo de tratamiento del cefiderocol y el grupo de tratamiento con dosis altas de meropenem (ACM) tiene no inferioridad (ACM: 12,4%[18/145] vs 11,6%[17/146]; diferencia: 0,8, 95%CI: 6,6, 8,2). Además, cefiderocol también logró múltiples variables secundarias clave en comparación con la dosis alta de meropenem, incluyendo resultados clínicos (64,8% vs 66,7%) en el momento de una visita curada (prueba de curación, TOC, definida como 7 días después de la finalización del tratamiento). ; Diferencia: -2,0, 95% IC: -12,5, 8,5) y tasa de erradicación microbiana (47,6% vs 48%; Diferencia: -1,4, 95%IC: -13,5, 10,7), mortalidad por todas las causas de 28 días (21,0 % frente a 20,5%; diferencia: 0,5, IC del 95%: -8,7, 9,8).

Además, los resultados del estudio también mostraron que la tasa de curación clínica de los principales patógenos diana en el grupo de intención de tratamiento modificado (mITT) fue similar entre el grupo de tratamiento del cefiderocol y el grupo de tratamiento de meropenem en dosis altas: Klebsiella pneumoniae (64,6% [31/48] vs 65,9% [29/44]; diferencia: -1,3, 95% IC: -20,8, 18,1), Escherichia coli (63,2% [12/19] frente a 59,1% [13/22]; diferencia: 4,1, 95%CI: -25,8, 33,9), Pseudomonas aeruginosa (66,7% [16/24] frente al 70,8% [17/24]; diferencia: 4,2, 95%IC: -30,4, 22,22.0), Bowman inmóvil Bacillus (52,2% [12/23] vs 58,3% [14/24]; diferencia: -6,2, 95% IC: -34,5, 22,2).

En el estudio, no se observaron otras señales de seguridad. La incidencia de acontecimientos adversos (TEAE) fue similar entre el grupo de tratamiento del cefiderocol y el grupo de tratamiento con meropenem en dosis altas: TEAE (87,8% vs 86,0%), eventos adversos graves durante el tratamiento (SAE: 36,5% vs 30,0%), SAE relacionado con medicamentos (2,0% vs 3,3%), interrupción debida a TEAE (8,1% vs 9,3%), TEAE que conduce a la muerte (26,4% vs 23,3%).

fórmula estructural molecular cefiderocol (Fuente: eBioquímicos)

El ingrediente farmacéutico activo de Fetroja es el cefiderocol, que es un nuevo tipo de cefalosporina portadora de hierro, que tiene un mecanismo único de penetrar la membrana celular de bacterias Gram-negativas (incluyendo bacterias multirresistentes) y tiene la capacidad de superar los carbapenems. La capacidad única de tres mecanismos principales de resistencia a los medicamentos (canales de porina alterados, inactivación de lactamasa y producción excesiva de bombas de eflujo). Cefiderocol se une al hierro férrico y se transporta activamente a las células bacterianas a través de la membrana externa de la membrana celular a través de la proteína de transporte de hierro bacteriano. Esta estrategia de caballo de Troya permite que el cefiderocol alcance concentraciones más altas en el periplasma de células bacterianas, se une a las proteínas de unión a la penicilina en el espacio periplasmático e inhibe la síntesis de la pared celular bacteriana.

Los estudios in vitro han demostrado que el cefiderocol tiene una fuerte actividad contra todas las bacterias Gram-negativas con la mayor prioridad identificada por la Organización Mundial de la Salud (OMS), incluyendo Acinetobacter baumannii, aeruginosa Pseudomonas, Enterobacteriaceae resistentes al carbapenem refractarias resistentes al carbapenem. cefiderocol se desarrolla para su uso en enfermedades donde la tasa de mortalidad es alta y hay necesidades médicas graves no satisfechas.

La resistencia a los antibióticos es una carga sanitaria que debe abordarse con urgencia. Sólo en los Estados Unidos y Europa, 56.000 personas mueren cada año de infecciones resistentes a los antibióticos. Si no se toman medidas, 10 millones de personas morirán cada año a causa de infecciones resistentes a los antibióticos, y para 2050, la carga económica mundial será de 100 billones de dólares.

Basado en la forma única de penetrar en la pared celular de las bacterias Gram-negativas y la capacidad de superar los múltiples mecanismos de resistencia de las bacterias a los antibióticos, Fetroja ayudará a llenar una necesidad médica no satisfecha muy importante después de que se lanza.