Terlipressin fue rechazado por la FDA de los Estados Unidos y ha sido listado en muchos países!

Mallinckrodt es una compañía farmacéutica especializada a nivel mundial con sede en el Reino Unido. Recientemente, la compañía anunció que la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA, por susten) ha emitido una nueva aplicación completa de medicamentos (NDA) para la terlipresina (terlipresina) para el tratamiento de pacientes adultos con síndrome hepatorenal tipo 1 (HRS-1) Carta de respuesta (CRL). En la CRL, la FDA declaró que sobre la base de los datos disponibles, la agencia no puede aprobar el NDA actual de terlipresina y necesita más información para apoyar la predicción positiva riesgo-beneficio de terlipresina en el tratamiento de pacientes con HRS-1.

Vale la pena mencionar que en julio de este año, el Comité Asesor de Medicamentos Cardiovasculares y Renales de la FDA (CRDAC) votó con 8 votos a favor y 7 votos en contra, recomendando la aprobación de la terlipresina. Sin embargo, las recomendaciones del comité no son vinculantes para la FDA.

En los Estados Unidos, HRS-1 afecta a 30.000 a 40.000 pacientes cada año, y actualmente no hay una terapia farmacológica aprobada para el HRS-1. Si se aprueba, terlipresina se convertirá en el primer medicamento en los Estados Unidos para tratar a pacientes adultos con HRS-1. Anteriormente, la FDA otorgó el estatus de vía rápida de terlipresina (FTD) y el estado de medicamentos huérfanos (ODD).

Estructura química de la terlipresina (fuente de la imagen: medchemexpress.cn)

El síndrome hepatorenal (SS) es una complicación grave que se produce en pacientes con enfermedad hepática grave como cirrosis con ascitis, insuficiencia hepática aguda y hepatitis alcohólica, con insuficiencia renal como manifestación principal. El síndrome hepatorenal tipo 1 (HRS-1) es un síndrome agudo que pone en riesgo la vida y que causa insuficiencia renal aguda progresiva en pacientes con cirrosis hepática. Sin tratamiento, la mediana del tiempo de supervivencia de la enfermedad es de aproximadamente 2 semanas, la tasa de mortalidad supera el 80% en 3 meses. Un estudio publicado recientemente mostró que los datos de alta de los Estados Unidos mostraban que la tasa de mortalidad hospitalaria era del 34,2% (n-1133), y otro 14,4% (n-475) de los pacientes fueron enviados a hogares de hospicio.

Terlipresina es un potente análogo de vasopresina que actúa selectivamente sobre los receptores V1 en las células musculares lisas de las arterias. En los Estados Unidos y Canadá, el medicamento se está estudiando para el tratamiento de HRS-1. Fuera de los Estados Unidos y Canadá, terlipresina ha sido aprobado para su uso en muchos países. Durante décadas, el medicamento ha sido el estándar de atención para los pacientes de HRS-1. En los países donde la terlipresina ya está en el mercado, la terlipresina combinada con la albúmina es actualmente el régimen de atención estándar recomendado para HRS-1.

Steven Romano, MD, Vicepresidente Ejecutivo y Director Científico de Mallinckrodt dijo: "Aunque estamos decepcionados con la carta de respuesta completa de la FDA de los Estados Unidos a la terlipresina, todavía estamos seguros de la fuerza de nuestros datos de estudio de Fase 3 CONFIRM, que es raro El ensayo clínico más grande de la enfermedad. HRS-1 es una enfermedad compleja que afecta a un grupo de pacientes en estado crítico. Actualmente no hay ningún tratamiento aprobado en los Estados Unidos. Estamos sorprendidos y en desacuerdo con la decisión de la FDA de los Estados Unidos. , Y seguir comprometidos a buscar todas las opciones disponibles, continúe trabajando con la FDA para buscar la aprobación de la terlipresina para ayudar a resolver este síndrome intratable y potencialmente mortal."

La nueva aplicación de medicamentos de Terlipressin (NDA) se basa en parte en los resultados del ensayo PHASE III CONFIRM (NCT02770716). Este es el estudio prospectivo más grande jamás realizado en pacientes con 1 RRHH (n-300), y también es el resultado de 17 años de desarrollo continuo de terlipresina para comercialización en los Estados Unidos y Canadá. Los resultados preliminares del estudio han sido anunciados en la Reunión Anual 2019 de la Asociación Americana para el Estudio de Enfermedades Hepáticas (AASLD). En comparación con el grupo de tratamiento con placebo + albúmina, el grupo de tratamiento con terlipresina tuvo una reversión significativa del deterioro de la función renal, alivio duradero y terapia de reemplazo renal temprano (RRT). ) Reducción de la demanda.

El ensayo CONFIRM aplicó criterios estrictos para definir HRS-1. Los resultados mostraron que, en comparación con el grupo de tratamiento placebo + albúmina, una proporción estadísticamente significativamente mayor de pacientes en el grupo de tratamiento con terlipresina + albúmina logró la reversión confirmada del HRS (VHRSR) El punto final primario (29,1% vs 15,8%, p-0,012). El VHRSR se define como: 2 valores consecutivos de creatinina sérica [SCr] a 1,5 mg/dL, al menos 2 horas antes del día 14 o antes del alta, después del segundo SCr a 1,5 mg/dL, el sujeto no sobrevive al menos 10 días en el caso de la terapia de reemplazo renal [RRT].

Además, la terlipresina también mostró ventajas en los cuatro puntos finales secundarios pre-especificados del estudio, incluyendo: (1) reversión de HRS, definida como SCr - 1,5 mg/dL antes del día 14 o antes del alta (relación paciente: 36,2% vs. 16,8%, p<0.001). (2)="" persistent/maintained="" hrs="" reversal="" is="" defined="" as="" maintaining="" hrs="" reversal="" within="" 30="" days="" without="" rrt/dialysis="" (patient="" ratio:="" 31.7%="" vs="" 15.8%,=""><0.003). (3)="" hrs="" reversal="" in="" the="" systemic="" inflammatory="" response="" syndrome="" (sirs)="" subgroup="" (proportion="" of="" patients:="" 33.3%="" vs="" 6.3%,=""><0.001). (4)="" before="" the="" 30th="" day,="" confirm="" hrs="" reversal="" without="" hrs="" recurrence="" (proportion="" of="" patients:="" 24.1%="" vs="" 15.8%,="" p="">

En términos de seguridad, los eventos adversos (AE) de los dos grupos fueron similares. El 65 % (n-130) del grupo de tratamiento con terlipresina tuvo acontecimientos adversos graves, y el 60,6% (n-60) del grupo placebo. Los acontecimientos adversos graves más comunes incluyeron insuficiencia respiratoria (10% vs 3%) y dolor abdominal (5% vs 1%).