El primer inhibidor del factor B del complemento LNP023 de Novartis para tratar la hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) muestra una gran eficacia.

Novartis anunció recientemente nuevos datos del estudio clínico de fase II (NCT03439839) de LNP023 para el tratamiento de la hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) en la reunión anual en línea de la Asociación Europea de Trasplantes de Sangre y Médula (EBMT) en 2020. LNP023 es el primero inhibidor oral, potente y selectivo del factor B del complemento (FB) de su clase. La HPN es una enfermedad sanguínea poco frecuente que pone en peligro la vida y se caracteriza por hemólisis, trombosis y deterioro de la función de la médula ósea provocadas por el complemento, lo que provoca síntomas debilitantes que pueden afectar gravemente la calidad de vida de los pacientes.

Los resultados anunciados en la reunión mostraron que, a pesar de recibir el tratamiento con el inhibidor del complemento C5 Soliris (eculizumab) pero aún activa la hemólisis, la anemia y la transfusión de glóbulos rojos en pacientes con HPN, el LNP023 como terapia adicional a Soliris mejoró significativamente la respuesta hematológica y mejoró el nivel de hemoglobina. Deje de usar Soliris y continúe usando LNP023 como monoterapia, 7 de cada 10 pacientes mantuvieron los niveles de hemoglobina, los biomarcadores de actividad de la enfermedad no empeoraron y no hubo signos o síntomas de hemólisis progresiva.

Ospedale Moscati, el investigador principal del estudio y profesor y director del Departamento de Hematología y BMT de la Universidad Federico II de Nápoles, Italia, dijo: “Este estudio muestra que, a pesar de recibir medicamentos anticomplementarios de atención estándar, los pacientes con HPN que aún están anémico y dependiente de las transfusiones de sangre En China, el tratamiento oral con LNP023 puede evitar la transfusión de sangre y proporcionar beneficios clínicos significativos. Estos datos muestran claramente que LNP023 puede controlar el mecanismo de hemólisis de esta enfermedad y tiene el potencial de cambiar el modo de tratamiento de la HPN."

John Tsai, Jefe de Desarrollo Global de Medicamentos y Director Médico de Novartis, dijo:" Estos resultados positivos de la fase II son prometedores y allanan el camino para una mayor evaluación de LNP023 oral como una posible monoterapia y estándar de atención para la HPN. Seguiremos estando aquí. Desarrollar LNP023 en tres enfermedades y explorar su aplicación en una serie de otras enfermedades relacionadas con el sistema del complemento."

Estructura química de LNP023 (fuente de la imagen: medchemexpress.com)

El LNP023 es un inhibidor oral, potente y selectivo del factor B del complemento (FB), el primero en su clase, que puede unirse al factor B del complemento humano de forma directa, reversible y con alta afinidad. El factor de complemento B es parte de la derivación del complemento del sistema inmunológico humano. En la actualidad, LNP023 se encuentra en desarrollo clínico para el tratamiento de la HPN y una variedad de enfermedades renales que están involucradas en el sistema del complemento y tienen serias necesidades insatisfechas, incluida la nefropatía por IgA, la glomerulopatía del complemento 3 (C3G), el síndrome urémico hemolítico atípico, la nefropatía de membrana .

En la HPN, LNP023 actúa corriente arriba de la vía terminal C5, lo que no solo previene la hemólisis intravascular, sino que también previene la hemólisis extravascular. Al dirigirse a la fisiopatología intrínseca, LNP023 puede tener una ventaja terapéutica sobre el estándar de atención actual. Actualmente, Novartis también está llevando a cabo otro estudio de fase II (NCT03896152) para evaluar LNP023 como monoterapia para pacientes con HPN que no han recibido inhibidores de C5 (anti-C5 sin tratamiento previo) y planea comenzar la fase III a finales de este año. el estudio. En los Estados Unidos y la Unión Europea, LNH023 recibió la designación de fármaco huérfano (ODD) para el tratamiento de la HPN y la C3G.

Objetivo de modulación del tratamiento en cascada de activación del complemento-HPN (imagen de la literatura: PMC6060635)

El estudio de fase II (NCT03439839) anunciado en esta reunión es un ensayo multicéntrico, abierto, secuencial de 2 cohortes, cuyo objetivo es evaluar el efecto de LNP023 en el tratamiento del inhibidor del complemento C5 Soliris (eculizumab), pero todavía tiene actividad hemólisis y necesidades Seguridad, eficacia, tolerabilidad y farmacocinética / farmacodinamia en pacientes con HPN con transfusión de glóbulos rojos (cohorte 1: n=10). El objetivo principal del estudio fue evaluar el efecto de agregar LNP023 al tratamiento de atención estándar (Soliris) en la decimotercera semana sobre la reducción de la hemólisis. En este estudio, después de 13 semanas de tratamiento con LNP023, los pacientes pueden ingresar a un período de expansión del estudio a largo plazo, que incluye la posibilidad de modificar o suspender el tratamiento con Soliris según el criterio del investigador GG.

Los datos publicados en la reunión mostraron que en los pacientes con HPN que todavía tenían hemólisis activa a pesar de recibir el tratamiento con Soliris, el tratamiento con LNP023 mejoró la respuesta hematológica y los biomarcadores de la actividad de la enfermedad. La adición de LNP023 al tratamiento con Soliris resultó en una disminución significativa de la lactato deshidrogenasa (LDH, un biomarcador de hemólisis intravascular) y una mejora significativa en la hemoglobina (Hb).

En comparación con el valor inicial de Soliris solo, LNP023 aumentó los niveles de Hb en 2,87 g / dL (p< 0,001).="" a="" excepción="" de="" 2="" pacientes,="" los="" pacientes="" restantes="" (80%)="" alcanzaron="" niveles="" de="" hb="" ≥="" 12="" g="" dl="" sin="" transfusión="" de="" sangre.="" antes="" del="" tratamiento="" con="" lnp023,="" todos="" los="" pacientes="" necesitan="" una="" transfusión="" de="" glóbulos="">

Hasta ahora, después de al menos 6 meses de tratamiento adicional con LNP023 estable, según el juicio del investigador GG, 7 pacientes (70%) han dejado de usar Soliris y continúan usando LNP023 como tratamiento único. Es importante destacar que los niveles de hemoglobina (Hb) de todos los pacientes que recibieron monoterapia con LNP023 permanecieron sin cambios, los biomarcadores de la actividad de la enfermedad no cambiaron y no hubo signos o síntomas de hemólisis progresiva.

LNP023 también mostró buena seguridad y tolerabilidad, sin infecciones graves relacionadas con el tratamiento o eventos tromboembólicos. Después de la fecha de corte para los datos proporcionados, un participante que tenía linfopenia grave al comienzo del estudio interrumpió el tratamiento debido a un evento adverso (EA) grave de enfermedad linfoproliferativa. Los eventos adversos más comunes fueron dolor de cabeza, insomnio, rinitis y rinorrea.