Fintepla (fenfluramina) en el tratamiento del síndrome de Dravet Fase 3 Fase III clínica: reducir significativamente las convulsiones!

Zogenix es una empresa farmacéutica dedicada al desarrollo de fármacos para el tratamiento de enfermedades raras. Recientemente, la compañía anunció los resultados positivos de primera línea del tercer estudio de fase 3 (Estudio 3) de Fintepla (fenfluramina) solución oral para el tratamiento de la epilepsia relacionada con el síndrome de Dravet. Este estudio confirmó que Fintepla tuvo un efecto sustancial en la reducción de las convulsiones en pacientes con convulsiones infantiles graves, raras y debilitantes en ensayos de fase temprana 3 (Estudios 1 y 2). También amplió los países evaluados por Fintepla para incluir a Japón. El estudio 3 será el estudio clave que la compañía planea presentar una nueva aplicación de medicamentos (J-NDA) en Japón en 2021.

En junio de este año, la FDA de los Estados Unidos aprobó la solución oral fintepla CIV para pacientes de 2 años de edad para tratar la epilepsia asociada con el síndrome de Dravet. El medicamento fue aprobado a través del proceso de revisión prioritaria de la FDA. Actualmente, Fintepla también está siendo revisado por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA). En marzo de 2019, Zogenix y Nippon Shinyaku alcanzaron un acuerdo de distribución exclusiva para la comercialización de Fintepla en Japón. Zogenix proporcionará productos a Nippon New Drug Co., Ltd. y será responsable de completar los proyectos de desarrollo clínico global de Fintepla, incluyendo el apoyo al plan de Zogenix de presentar nuevas aplicaciones de medicamentos para el síndrome de Dravet y el síndrome de Lennox-Gastaut en Japón.

El síndrome de Dravet es una epilepsia infantil poco frecuente caracterizada por convulsiones frecuentes y graves resistentes a los medicamentos, hospitalizaciones relacionadas y emergencias médicas, trastornos graves del desarrollo y del movimiento, y muerte súbita inesperada (SUDEP). El riesgo aumenta.

Fintepla es una formulación líquida de fenfluramina en dosis bajas, que puede reducir la frecuencia de las convulsiones mediante la modulación de la actividad del receptor de serotonina y del receptor sigma-1 (véase la referencia: La fenfluramina disminuye las convulsiones mediadas por el receptor NMDA a través de su actividad mixta en los receptores de serotonina 5HT2A y sigma tipo 1, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5955088/). Los datos de dos ensayos clínicos de fase III controlados con placebo (Estudios 1 y 2) mostraron que en pacientes cuyas convulsiones no estaban adecuadamente controladas por otros fármacos, Fintepla redujo significativamente la frecuencia de las convulsiones en comparación con placebo.

Además del síndrome de Dravet, Zogenix también está desarrollando Fintepla para el tratamiento de las convulsiones asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut (LGS). El síndrome de Dravet y la LGS son dos epilepsia infantil rara y a menudo catastrófica. Tienen las características de inicio temprano, varios tipos de convulsiones, alta frecuencia de convulsiones, deterioro grave de la inteligencia y dificultad en el tratamiento. En los Estados Unidos, Fintepla recibió la Designación De Drogas Breakthrough (BTD) para el tratamiento del síndrome de Dravet y la Designación de Medicamentos Huérfanos (ODD) para el tratamiento del síndrome de Dravet y LGS.

Estructura molecular de la fenfluramina (fuente de la imagen: Wikipedia.org)

El estudio 3 es un estudio multinacional, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo fase 3. Se inscribieron un total de 143 niños y jóvenes con síndrome de Dravet. Estos pacientes tenían convulsiones epilépticas que no podían usar los fármacos antiepilépticos existentes. Control total. La mediana de edad de los pacientes fue de 9 años (rango: 2-18 años), y la frecuencia basal media de las convulsiones en cada grupo de estudio fue de aproximadamente 63 convulsiones al mes.

Después de un período de observación basal de 6 semanas, los pacientes se dividieron aleatoriamente en tres grupos de tratamiento: Fintepla 0,7 mg/kg/día (dosis máxima diaria de 26 mg; n-49), 0,2 mg/kg/día (n-46), Placebo (n-48). En el estudio, Fintepla o placebo se añadió al régimen actual de medicación antiepiléptico de cada paciente. El paciente fue valorado a la dosis objetivo de Fintepla en un plazo de 2 semanas, y luego se trató con la dosis fija durante 12 semanas.

Los resultados mostraron que el estudio logró su objetivo principal: En comparación con el grupo placebo, los pacientes del grupo Fintepla 0,7 mg/kg/día tuvieron una reducción mensual media de las convulsiones del 64,8% (p<0.0001). the="" median="" percentage="" reduction="" of="" monthly="" seizure="" frequency="" in="" the="" fintepla="" 0.7mg/kg/day="" group="" was="" 73.7%,="" and="" that="" of="" the="" placebo="" group="" was="">

Un objetivo secundario clave del estudio es realizar el mismo análisis comparativo de Fintepla en dosis bajas (0,2 mg/kg/día) con placebo. Los datos mostraron que, en comparación con el grupo placebo, los pacientes del grupo Fintepla 0,2mg/kg/día tuvieron una reducción mensual media de las convulsiones del 49,9% (p<0.0001). overall,="" these="" top-line="" data="" are="" highly="" consistent="" with="" the="" results="" of="" study="" 1,="" indicating="" that="" fintepla="" has="" a="" dose-response="" relationship="" in="" the="" treatment="" of="" convulsive="" epilepsy="" in="" dravet="">

Los otros objetivos secundarios clave del estudio son comparar Fintepla 0,7 mg/kg/día y 0,2 mg/kg/día con placebo en las siguientes áreas: (1) la proporción de pacientes con reducción mensual de convulsiones de 50 %; (2) La mediana del intervalo libre de convulsiones más largo. Estos resultados se muestran en la siguiente tabla, que también incluye la proporción de pacientes con reducción de convulsiones de un 75%, que es un indicador de eficacia secundario.

En el estudio, Fintepla fue generalmente bien tolerado, con acontecimientos adversos consistentes con los observados en el estudio 1 y el estudio 2, y en línea con la seguridad conocida de Fintepla. En comparación con el grupo placebo, la incidencia de acontecimientos adversos (TEAE) durante el tratamiento en el grupo de tratamiento con Fintepla fue mayor: 91,7% (n-44) pacientes en el grupo de 0,7 mg/kg/día, 0,2 mg/kg/día 91,3% (n-42) de los pacientes del grupo tuvieron al menos un TEAE, en comparación con el 83,3% de los pacientes en el grupo placebo (n-40). La incidencia de acontecimientos adversos graves fue similar en los tres grupos, con un 6,3% (n-3) pacientes en el grupo de 0,7 mg/kg/día y 6,5% (n-3) en el grupo de 0,2 mg/kg/día que experimentan al menos un TEAE grave, el 4,2% de los pacientes en el grupo placebo (n-2), incluido un paciente placebo que murió de SUDEP (muerte epiléptica súbita). A lo largo del estudio, la monitorización prospectiva de la seguridad cardíaca mostró que ningún paciente en el estudio tenía cardiopatía valvular o hipertensión pulmonar.