Inrebic (fedratinib), inhibidor de Bristol-Myers Squibb JAK2, está a punto de ser aprobado en la UE

Bristol-Myers Squibb (BMS) anunció recientemente que el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) ha emitido una opinión de revisión positiva recomendando la aprobación del inhibidor altamente selectivo de JAK2 Inrebic (fedratinib) para uso primario Tratamiento de esplenomegalia relacionada con la enfermedad (agrandamiento del bazo) o síntomas en pacientes adultos con mielofibrosis, mielofibrosis después de policitemia vera y trombocitemia primaria mielofibrosis, incluidos aquellos que no han recibido inhibidores de JAK (pacientes sin tratamiento previo con inhibidores de JAK) y pacientes que han recibido ruxolitinib (Jakavi / Jakafi, ruxotinib, inhibidores de Novartis / Incyte oral JAK1 / JAK2) (pacientes tratados con inhibidor de JAK).

Ahora, las opiniones del CHMP se enviarán a la Comisión Europea (CE) para su revisión, que generalmente toma una decisión de revisión final en 2 meses. Si se aprueba, Inrebic se convertirá en el primer tratamiento nuevo para la mielofibrosis en Europa en los últimos 10 años, y también será el primero en reducir significativamente el volumen del bazo en pacientes con mielofibrosis que no han respondido al tratamiento con ruxolitinib o que han sido tratados con inhibidores de JAK. Y carga de síntomas una vez al día en terapia oral.

Inrebic fue adquirida por la adquisición de Xinji por 74.000 millones de dólares por parte de Bristol-Myers Squibb GG. En agosto de 2019, Inrebic fue aprobado por la FDA de EE. UU. Para su uso en el tratamiento de médula ósea de riesgo intermedio-2 y alto (riesgo intermedio-2 / alto) primario o secundario (pospolicitemia o postrombocitemia esencial) en adultos pacientes con fibrosis. Inrebic fue aprobado a través del proceso de revisión prioritaria de la FDA&y anteriormente se le otorgó la designación de medicamento huérfano.

La mielofibrosis es una enfermedad grave de la médula ósea que destruye la producción normal de células sanguíneas del cuerpo GG. Esta aprobación convierte a Inrebic en el primer fármaco nuevo para la mielofibrosis aprobado por la FDA de los EE. UU. En la última década y proporcionará a los pacientes una nueva opción de tratamiento oral una vez al día. En 2011, el inhibidor de JAK1 / JAK2 de Novartis / Incyte&Jakafi (ruxolitinib) fue aprobado por la FDA y se convirtió en el primer fármaco para tratar la mielofibrosis.

Cabe señalar que en los Estados Unidos, la información de prescripción de productos de Inrebic&está acompañada de una advertencia de recuadro negro, que indica el riesgo de encefalopatía grave y fatal (lesión o disfunción cerebral), incluida la de Wernicke GG. En los estudios clínicos, el 1,3% (n=8/608) de los pacientes que recibieron tratamiento con Inrebic desarrollaron encefalopatía grave, de los cuales el 0,16% (n=1/608) murió. La encefalopatía de Wernicke&es una emergencia neurológica causada por una deficiencia de tiamina (vitamina B1). Todos los pacientes deben someterse a pruebas de concentración de tiamina antes de iniciar el tratamiento con Inrebic y periódicamente durante el tratamiento. Los pacientes con deficiencia de tiamina no pueden iniciar el tratamiento; La tiamina debe complementarse antes del tratamiento. Si se sospecha encefalopatía, se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con Inrebic y comenzar con tiamina parenteral. Controle hasta que los síntomas desaparezcan o mejoren y los niveles de tiamina se normalicen.

Diane McDowell, MD, Vicepresidenta de Asuntos Médicos Globales de Hematología de Bristol-Myers Squibb, dijo: “En los últimos diez años, no ha habido una opción de tratamiento para ruxolitinib en pacientes con mielofibrosis avanzada. Esta rara enfermedad de la médula ósea se caracteriza por debilidad y esplenomegalia. Excelente. La opinión positiva del CHMP sobre Inrebic refuerza nuestro compromiso de mejorar el nivel de atención de los pacientes con enfermedades de la sangre refractarias. Esperamos la aprobación de la Comisión Europea."

El proyecto de desarrollo de Inrebic consta de varios estudios (incluido el estudio clínico de fase III JAKARTA y el estudio clínico de fase II JAKARTA2). Un total de 608 pacientes han recibido al menos un tratamiento (rango de dosis: 30 mg a 800 mg), de los cuales 459 casos de pacientes con mielofibrosis, incluidos 97 pacientes que habían recibido previamente tratamiento con Jakafi.

Las opiniones positivas del CHMP se basan en los resultados del estudio JAKARTA y el estudio JAKARTA2. JAKARTA es un estudio aleatorizado, controlado con placebo en 289 pacientes con mielofibrosis primaria o secundaria que no han sido tratados previamente con inhibidores de JAK. Evaluó dos dosis (400 mg y 500 mg) de Inrebic frente a la eficacia y seguridad del placebo. Los resultados mostraron que después del final del sexto ciclo de tratamiento, el 37% (n=35/96) de los pacientes en el grupo de dosis de Inrebic 400 mg tuvieron una reducción de ≥35% en el volumen del bazo en comparación con el valor inicial, y del 40% (n=36/89) pacientes tenían síntomas generales de mielofibrosis.Las puntuaciones mejoraron en ≥50% desde el valor inicial, y el grupo placebo fue del 1% (n=1/96) y del 9% (n=7/81), y los datos fueron estadísticamente significativamente diferentes (ambos p<>

JAKARTA2 es un estudio abierto de un solo grupo realizado en 97 pacientes con mielofibrosis primaria o secundaria que han sido tratados previamente con Jakafi para evaluar la eficacia y seguridad de Inrebic (dosis inicial de 400 mg). Los resultados mostraron que el tratamiento con Inrebic mostró una tasa de respuesta clínicamente significativa. Entre los pacientes con intención de tratar (ITT, n=97), el 31% de los pacientes tuvo una reducción del volumen del bazo ≥35% después del sexto ciclo de tratamiento. De estos 97 pacientes, 79 (81%) cumplieron los criterios más estrechos de resistencia o intolerancia a Jakafi. En esta cohorte, la proporción de pacientes con reducción del volumen del bazo ≥35% al ​​final del sexto ciclo fue del 30% (IC del 95%: 21, 42), lo que fue consistente con la tasa de respuesta observada en la población ITT. Además, en la población ITT (IC del 95%: 18, 37) e incluida en el análisis del criterio de estenosis (IC del 95%: 17, 39), la proporción de pacientes con una tasa de remisión de síntomas ≥ 50% fue del 27%.

Estructura molecular de fedratinib (fuente de la imagen: Wikipedia)

El ingrediente farmacéutico activo de Inrebic es fedratinib, que es un inhibidor de la quinasa oral que es activo contra la quinasa 2 relacionada con Janus de tipo salvaje y activada por mutaciones (JAK2) y la tirosina quinasa 3 similar a FMS (FLT3). fedratinib es un inhibidor selectivo de JAK2. En comparación con los miembros de la familia JAK1, JAK3 y TYK2, tiene un mayor efecto inhibidor sobre JAK2. La activación anormal de JAK2 se asocia con tumores mieloproliferativos (MPN), que incluyen mielofibrosis y policitemia vera.

En modelos celulares que expresan mutaciones para activar JAK2 o FLT3, el fedratinib puede reducir la fosforilación de los transductores de señales y activadores de la transcripción (STAT3 / 5), inhibir la proliferación celular e inducir la muerte celular apoptótica. En un modelo de ratón de enfermedad mieloproliferativa impulsada por JAK2V617F, fedratinib bloqueó la fosforilación de STAT3 / 5, mejoró la supervivencia y mejoró los síntomas relacionados con la enfermedad, que incluyen leucopenia, hematocrito, esplenomegalia y fibrosis.