¡El nuevo activador de miosina cardíaca de Amgen, omecamtiv mecarbil, alcanzó el principal punto de valoración de la eficacia compuesta en los ensayos clínicos de Fase 3!

Amgen y sus socios Cytokinetics y Servier anunciaron recientemente los principales resultados del estudio clínico clave de fase 3 GALACTIC-HF de omecamtiv mecarbil en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica en la reunión científica 2020 de la Asociación Americana del Corazón (AHA). Los resultados relacionados también fueron publicados en el "New England Journal of Medicine" (NEJM).

Omecamtiv mecarbil es un nuevo tipo de activador selectivo de miosina cardíaca diseñado para apuntar directamente al mecanismo de contracción del corazón. Actualmente, omecamtiv mecarbil se está desarrollando para tratar la insuficiencia cardíaca crónica (HFrEF) con fracción de eyección reducida. En mayo de este año, la FDA de los Estados Unidos otorgó la Calificación de Vía Rápida (FTD) para omecamtiv mecarbil para tratar HFrEF.

GALACTIC-HF es uno de los mayores estudios de resultado cardiovascular mundial de fase III realizados en el campo del tratamiento de la insuficiencia cardíaca hasta el momento. Inscribió a 8.256 pacientes con HFrEF que recibieron tratamiento de atención estándar en 35 países. Estos pacientes fueron la Asociación del Corazón de Nueva York (NYHA) Grado II-IV, la fracción de eyección ventricular izquierda (LVEF) ≤35%, el péptido natriurético elevado y la hospitalización debido a la insuficiencia cardíaca en el momento de la inscripción en el estudio, o hospitalización o ingreso debido a insuficiencia cardíaca dentro de un año antes de la sala de detección de emergencia. El propósito del estudio fue evaluar si la adición de omecamtiv mecarbil a la atención estándar puede reducir el riesgo de eventos de insuficiencia cardíaca (hospitalización por insuficiencia cardíaca y otro tratamiento de emergencia para la insuficiencia cardíaca) y la muerte cardiovascular (CV) en pacientes con HFrEF.

Los resultados mostraron que omecamtiv mecarbil alcanzó la variable principal de eficacia compuesta: después de una mediana de seguimiento de 21,8 meses, en pacientes que recibieron atención estándar, omecamtiv mecarbil reduce la muerte cardiovascular (CV) o los eventos de insuficiencia cardíaca (insuficiencia cardíaca) en comparación con placebo. El riesgo de la variable compuesta primaria de hospitalización u otro tratamiento de emergencia para la insuficiencia cardíaca se redujo estadísticamente significativamente (HR-0,92; 95%CI: 0,86, 0,99; p-0,025). El 37,0% (n-1523/4112) de los pacientes del grupo de tratamiento con omecamtiv mecarbil tuvo el primer evento de punto final primario, en comparación con el 39,1% (n-1607/4112) en el grupo placebo. Cuando se observa este efecto, no hay evidencia de aumento de eventos isquémicos miocárdicos, arritmias ventriculares, muertes cardiovasculares o de todas las causas.

Entre los pacientes más extensos y diversos inscritos en ensayos de insuficiencia cardíaca contemporáneos, se observó que el riesgo compuesto de factor final de eventos de insuficiencia cardíaca o muerte cardiovascular se redujo estadísticamente significativamente, mientras que la incidencia general de eventos adversos en cada grupo de tratamiento no estaba obviamente desequilibrada. El ensayo GALACTIC-HF incluyó pacientes hospitalizados y ambulatorios, y la proporción de sujetos con síntomas de insuficiencia cardíaca de moderada a grave y fracción de eyección baja, presión arterial sistólica y función renal fue mayor.

No se observó ninguna reducción en el tiempo hasta el punto final secundario de la muerte por CV. 808 pacientes (19,6%) en el grupo de tratamiento de Omecamtiv mecarbil y 798 pacientes (19,4%) en el grupo placebo murió de enfermedad cardiovascular (HR-1,01; 95%CI: 0,92-1,11; p-0,86). De acuerdo con el procedimiento de prueba de control múltiple y el ajuste aleatorio, el cambio en la puntuación total de los síntomas KCCQ de la inspección basal a la semana 24 (diferencia media en pacientes hospitalizados [95%CI]: 2.50[0.54, 4.46], la diferencia media en pacientes ambulatorios: -0.46[ -1.40,0.48], p-0.028 combinados), no alcanzó el umbral de significancia estadística (P-0.002) en el análisis pre-especificado. Según el análisis estadístico especificado previamente, no se alcanzaron otros puntos finales secundarios.

En la mayoría de los subgrupos preescripidos, la eficacia de omecamtiv mecarbil es constante, y en pacientes con fracción de eyección ventricular izquierda baja, tiene un efecto terapéutico potencialmente mayor (LVEF≤28%, n->4000, HR -0.84; 95%CI: 0.77, 0.92; interacción p-0.003). En comparación con placebo, omecamtiv mecarbil también redujo significativamente la concentración de NT-proBNP en un 10% (IC 95%: 6-14%) en la semana 24.

En el ensayo GALACTIC-HF, la seguridad general de omecamtiv mecarbil parece ser coherente con los datos de ensayos anteriores. Los eventos adversos del fármaco del estudio y la interrupción del tratamiento se equilibraron entre los grupos de tratamiento. En general, la incidencia general de isquemia miocárdica, arritmia ventricular y muerte fue similar en el grupo de tratamiento y el grupo placebo. Además, no hubo diferencia significativa en los cambios de presión arterial sistólica entre el grupo de omecamtiv mecarbil y el grupo placebo al inicio y a las 24 o 48 semanas. En estos dos puntos de tiempo, en comparación con el grupo placebo, los pacientes del grupo de omecamtiv mecarbil tuvieron una ligera pero significativa disminución de la frecuencia cardíaca. En comparación con el grupo placebo, la concentración mediana de troponina cardiaca I en el grupo de omecamtiv mecarbil aumentó en 4 ng/L desde el inicio (95% IC: 3-5; el límite de detección fue de 6 ng/L).

John Teerlink, presidente del comité ejecutivo del ensayo clínico GALACTIC-HF, profesor de medicina en la Universidad de California, San Francisco, y director de insuficiencia cardíaca en el Centro Médico de Asuntos de Veteranos de San Francisco, dijo: "A medida que la población mundial continúa envejeciendo, la insuficiencia cardíaca sigue siendo un problema clínico cada vez más grave. Carga financiera. Los resultados del estudio GALACTIC-HF muestran que, como activador selectivo de miosina cardíaca, omecamtiv mecarbil puede mejorar significativamente el pronóstico de los pacientes. Los resultados también muestran que la fuerza cardíaca de un gran subgrupo pre-designado con función contráctil severamente reducida Los pacientes con insuficiencia pueden beneficiarse más de este nuevo fármaco en investigación, y esta observación es consistente con el principal efecto farmacológico del fármaco en el aumento de la función cardíaca."

La Dra. Fady I. Malik, Vicepresidenta Ejecutiva de Investigación y Desarrollo de la Citocinética, dijo: "GALACTIC-HF es un ensayo clínico histórico. Estamos muy contentos de que haya incluido a los pacientes hospitalizados y ambulatorios más extensos en ensayos de insuficiencia cardíaca contemporáneos. Omecamtiv mecarbil La variable general de eficacia primaria muestra un efecto positivo, y es particularmente beneficioso para los pacientes con fracción de eyección reducida, sin desequilibrar la incidencia global de eventos adversos. Esperamos seguir discutiendo los próximos pasos del proyecto con Amgen. Determinar la dirección del desarrollo futuro."

omecamtiv mecarbil estructura molecular

La insuficiencia cardíaca es una enfermedad grave que afecta a más de 26 millones de personas en todo el mundo, y aproximadamente la mitad de ellas han reducido la función ventricular izquierda. La enfermedad es la principal razón de hospitalización y readmisión para personas de 65 años o más. A pesar del uso generalizado de tratamientos estándar y los avances en la atención, el pronóstico de los pacientes con insuficiencia cardíaca sigue siendo pobre. Se estima que alrededor de una quinta parte de las personas mayores de 40 años están en riesgo de insuficiencia cardíaca, y aproximadamente la mitad de los pacientes diagnosticados con insuficiencia cardíaca morirán dentro de los 5 años de su hospitalización inicial.

Omecamtiv mecarbil es un activador nuevo, selectivo y cardiaco de miosina que se une al dominio catalítico de la miosina. Estudios preclínicos han demostrado que el activador de miosina miocárdica puede aumentar la contractilidad miocárdica sin afectar la concentración intracelular de calcio de las células miocárdicas o el consumo de oxígeno miocárdico. La miosina cardíaca es una proteína motora citoesquelética en cardiomiocitos, que es directamente responsable de convertir la energía química en fuerza mecánica que causa contracción miocárdica.

Actualmente, omecamtiv mecarbil está desarrollando un tratamiento para la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (HFrEF) bajo la cooperación de Amgen y Cytokinetics, con financiación y apoyo estratégico de Servier. El equipo está llevando a cabo un proyecto integral de desarrollo clínico de fase III, que incluye dos ensayos de fase III: (1) ensayo GALACTIC-HF, que evalúa los efectos del omecamtiv mecarbil y placebo en los resultados cardiovasculares de los pacientes; (2) Ensayo METEORIC -HF para evaluar el efecto de omecamtiv mecarbil y placebo en la capacidad de ejercicio de los pacientes (evaluado mediante pruebas de ejercicio cardiopulmonar).