2 - [[2-Etoxi - {{1 1}} - ({{1 1}} - hidroxi - 1 - piperidinil) fenilo ] amino] -5, 1 1 - dihidro-5, 1 1 - dimetil-6H-pirimido [{{1 1 }}, 5-b] [1, {{1 1}}] benzodiazepin-6-one CAS 1 23 {{1 {{ 13}}}} {{1 1}} 80-50-2

Descripción del producto

Nombre del producto: 2 - [[2-Ethoxy - {{1 1}} - ({{1 1}} - hidroxi - 1 - piperidinil) fenil] amino] -5, 1 1 - dihidro-5, 1 1 - dimetil-6H-pirimido [{{1 {{ 13}}}}, 5-b] [1, {{1 1}}] benzodiazepin-6-one CAS NO: 1 23 {{{{ 13}} 1}} {{1 1}} 80-50-2

Sinónimos:

XMD 8-92 (base libre);

6 H-pirimido [4, 5-b] [{{4}}, 4] benzodiazepina - 6 - uno, 2 - [[ 2-etoxi - 4 - (4 - hidroxi - {{4}} - piperidinil) fenil] amino] -5, {{4}} {{{ {5}}}} - dihidro-5, {{4}} {{4}} - dimetil-;

Amplificador químico GG; Propiedades físicas

Apariencia: polvo blanco a blanquecino

Ensayo: ≥ 98. 0%

Densidad: 1. 3 g / cm 3

Punto de ebullición: 741. 8 ℃ a 760 mmHg

Punto de inflamación: 402. 4 ℃

In vitro

XMD8-9 2 exhibe la mayor afinidad hacia BMK {{{{3 2}}}} con una constante de disociación medida (Kd) de {{2}} nM, mientras que DCAMKL 2, TNK {{{{3 2}}}} y PLK 4 exhiben Kd de 190, 890 y 600 nM, respectivamente. XMD8-9 2 se perfila contra todas las quinasas detectables en los lisados ​​de células HeLa usando el método KiNativ y se encuentra que es aproximadamente {{{{3 2}} 3}} 0 veces más selectivo para BMK {{{{3 2}}}} con un IC {{{{3 2}} {{{{2 6}} 0}}}} de {{{ {3 2}} 3}}. {{{{3 2}} {{2 7}}}} μM que los off-objetivos más potentes, TNK {{{ {3 2}}}} (IC {{{{3 2}} 7}}={{{{3 2}} 8}} μM) y ACK {{ {{3 2}}}} (también conocido como TNK 2, IC {{{{3 2}} 7}}={{{{2 6}} {{2 6}}}} μM). Otros fuera de los objetivos débiles incluyen el dominio de la quinasa 2 de RSK {{{{3 2}}}} y RSK 2, PIK {{2 7}} A y PIK {{2 7}} B y FAK. En particular, MEK {{{{3 2}} {{2 7}}}} no se inhibe significativamente por XMD8-9 2 hasta {{{{3 {{ 46}}}} {{{{2 6}} 0}}}} μM [{{3 2}}]. XMD8-9 2 muestra una alta selectividad para BMK {{{{3 2}}}} en un ensayo de unión de competición de sitio ATP in vitro contra {{2 7}} 0 { {3}} quinasas, así como en el método KiNativ contra todas las quinasas detectables en los lisados ​​de células HeLa. XMD8-9 2 bloquea la activación inducida por EGF de BMK {{{{3 2}}}} con IC {{{{3 2}} {{{{{{46 }} 6}} 0}}}} de 2 {{2 7}} 0 nM y, con una concentración tan alta como {{{{3 2}} {{{ {46}} 7}}}} μM, XMD8-9 2 no tiene efecto inhibitorio sobre la activación de ERK {{3 2}} / 2 por EGF [2 ]

En vivo

XMD8-9 2 inhibe significativamente el crecimiento tumoral in vivo en {{{{2 3}}}}%. La farmacocinética de XMD8-9 2 se evalúa en ratas Sprague-Dawley que reciben una sola dosis intravenosa u oral. Se encuentra que XMD8-9 2 tiene un 2. 0 horas de media vida libre de 2 6 ml / min / kg. XMD8-9 2 tiene una distribución tisular moderada con un volumen calculado de distribución de 3. {{{{2 3}} 0}} L / kg. XMD8-9 2 tiene una alta biodisponibilidad oral con {{{{2 3}} 2}}}% de la dosis absorbida. Después de una dosis oral única de 2 mg / kg, se observan concentraciones plasmáticas máximas de aproximadamente {{{{2 3}} 4}} nM en 3 0 minutos, con {{ 9}} {{{{{2 3}} 0}} nM restantes {{{{2 3}} 7}} horas después de la dosis. En experimentos de tolerabilidad, altas concentraciones plasmáticas de fármaco (aproximadamente {{{{2 3}} 8}} μM después de la dosificación IP de {{{{2 3}} 9}} mg / kg) se mantienen durante los {{2 3}} {{{{2 3}} 0}} días. XMD8-9 2 parece ser bien tolerado y los ratones parecían sanos sin signos de angustia. No se observa inestabilidad vascular en los ratones tratados con XMD8-9 2 [{{2 3}}]. El tratamiento con XMD8-9 2 tanto en ratones inmunocompetentes como inmunodeficientes bloqueó el crecimiento de tumores de xenoinjerto de pulmón y cuello uterino, respectivamente, en {{{{2 3}}}}}. Este notable efecto antitumoral de XMD8-9 2 en los modelos de tumor de xenoinjerto de pulmón y cuello uterino se debe a la capacidad de XMD8-9 2 de inhibir la proliferación de células tumorales a través de la p {{ 42}} {{2 3}} punto de control de proteínas, y al bloquear la contribución de BMK {{2 3}} en la angiogénesis asociada a tumores. Además, la eliminación de BMK {{2 3}} en ratones lleva a la eliminación completa e irreversible de la proteína BMK {{2 3}}, mientras que el tratamiento con XMD8-9 2 en ratones solo suprime la actividad de BMK {{{2 3}}, que es reversible. En segundo lugar, la inestabilidad de la vasculatura observada en los ratones BMK {{2 3}} KO puede deberse a la falta del dominio no quinasa C-terminal de BMK {{2 3}}, que todavía está presente durante XMD8-9 2 tratamiento de animales [2].

Ensayo de quinasa

El perfilado de KiNativ de XMD8-92 se lleva a cabo con un ATP y un ADP acilfosfato-destiobiotina con las siguientes modificaciones. Los lisados ​​de células HeLa (5 mg / ml de proteína total) se incuban en presencia de XMD8-92 a 50 μM, 10 μM, 2 μM, 0. {{ 8}} μM y 0 μM durante 1 5 minutos antes de la adición de la sonda de acilfosfato ATP o ADP (5 concentración final de la sonda μM). Todas las reacciones se realizan por duplicado. Las reacciones de la sonda continuaron durante 10 minutos y la reacción se detuvo mediante la adición de urea y se procesó para el análisis de MS. Las muestras se analizan por LC-MS / MS en un espectrómetro de masas de trampa de iones lineal utilizando una "lista de objetivos" segmentada por tiempo diseñada para recolectar espectros de MS / MS de todos los conjugados de péptido-sonda de quinasa que se pueden detectar en los lisados ​​de células HeLa. Esta lista de objetivos se genera y valida mediante un análisis exhaustivo previo de los lisados ​​HeLa. Se utilizan hasta cuatro iones de fragmentos característicos para cada conjugado de péptido-sonda de quinasa para extraer señales para cada quinasa, y una comparación del inhibidor tratado con los lisados ​​de control (no tratados) permite la determinación precisa del% de inhibición en cada punto. Se está preparando un manuscrito que describe los detalles de este enfoque de espectrometría de masas dirigida [1].

Administrador de animales

Ratones [1] {{1}} × 1 05 Las células HeLa se resuspenden en DMEM y se inyectan por vía subcutánea en el flanco derecho de ratones Nod / Scid de 6 semanas de edad (día 0 ) El segundo día (día 1) después de la inyección de células tumorales, los ratones se asignan al azar en 2 grupos (6 animales, XMD8-92, 1 - 28 días y { {0}} 8 animales, control). El grupo XMD8-92 (1 - 28 días) se trata con XMD8-92 a la dosis de {{1}} 0 mg / kg dos veces al día por vía intraperitoneal. El grupo de control recibe inyecciones diarias de la solución portadora como control. El día {{1 6}}, el grupo de control se aleatoriza en 2 grupos (6 animales, XMD8-92, {{1 6}} - 28 día, y 1 2 animales, control). Y en el día 1 4, el grupo de control restante se aleatoriza en 2 grupos (6 animales, XMD8-92, 1 4-28 días y {{8 }} animales, control). El tratamiento con XMD8-92 en los grupos XMD8-92 (7-28 días) y XMD8-92 (1 4-28 días) se inicia el día {{1 6}} y el día {{0 }} 4, respectivamente. El tamaño del tumor se mide con un calibrador y se determina el volumen del tumor [1].

Referencias

[1]. Yang Q, y col. La inhibición farmacológica de BMK 1 suprime el crecimiento tumoral a través de la proteína de la leucemia promielocítica. Célula cancerosa. 20 1 0 sep 1 4; 1 8 (3): 258-67.

[2]. Yang Q, y col. Dirigido a la ruta BMK 1 MAP quinasa en la terapia del cáncer. Clin Cancer Res. 2 01 1 jun 1; 17 (11): 35 2 7-3 2.

[3]. Umapathy G, y col. La quinasa ALK estimula la quinasa ERK 5 para promover la expresión del oncogén MYCN en el neuroblastoma. Sci Signal. 2014 Oct 28; 7 (3 49): ra 102.

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